口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床研究＊

郭 军，王 宇，张 毅，余 静△，刘亚琼，谢 坚

（四川省绵阳市中心医院：1.儿科；2.药剂科 621000）

婴幼儿血管瘤（infantile hemangiomas，IH）是儿童期最常见的血管内皮细胞（endothelial cells，ECs）的良性肿瘤，好发于女婴和早产儿，其发生率为5%～10%[1]，男女发病率比例约为1∶3～1∶5[2]。在多胎妊娠、高龄产妇、前置胎盘以及有先兆流产者的后代中其发病率增加[3]。目前IH的治疗方法效果不一，并有不同程度的并发症[4-6]。普萘洛尔治疗IH的作用直到最近才被发现，为了探讨其治疗婴幼儿血管瘤的疗效及不良反应，本科于2010年开始对口服不同剂量普萘洛尔治疗不同类型的IH的疗效进行研究，收到了满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院150例IH患儿，其中男32例，女118例，年龄35d至12岁，平均（0.68±0.45）岁，其中1岁以内143例，根据口服普萘洛尔计量分为低剂量组（n＝45），高剂量组（n＝95）。既往未经任何治疗132例，既往经激素或局部硬化剂注射等其他治疗措施但无明显疗程者18例，血管瘤分布范围，见表1。将普萘洛尔治疗IH的可能不良反应告知家属，征得家属同意并签署同意书，并获得医院医学伦理委员会通过。150例患儿均以症状结合B超按照Youngae等[7]分类方法进行诊断。两组患儿年龄、治疗时间及IH大小间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗前均排除低血压、心动过缓、房室传导阻滞、严重的先天性心血管畸形、喘息、低血糖、急性心衰等普萘洛尔治疗禁忌证。给药方式：在心电监护下，分2～3次于喂奶后30min予以口服不同剂量普萘洛尔（低剂量组：1mg·kg-1·d-1；高剂量组：2mg·kg-1·d-1）。同时分别于用药前、用药后1h及用药后3h监测患儿血糖、血压、心率、血氧饱和度及床旁12导联心电图检查。

1.2.2 随访 若住院6～24h期间用药及监测无明显异常，可带药出院，由患儿家属监护用药，每个月复诊并监测心率、观察血管瘤颜色、形态面积变化，并行心电图及肺功能监测。根据体质量调整剂量，处理不良反应。

1.2.3 停药标准 用药后血管瘤停止生长并消退，根据病情决定是否需要第2疗程，治疗即将结束时剂量逐渐减少，分2～3次，然后停药。

1.2.4 疗效评价 治疗结束后采用Achauer等[8]提出的4级标准进行疗效评价Ⅰ级：差，瘤体缩小＜25%；Ⅱ级：中，瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级：好，瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级：优，瘤体缩小＞75%。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行分析，以秩和检验分析血管瘤类型、用药方法与疗效的关系，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效分析

2.1.1 不同就诊年龄与IH治疗效果关系 IH患儿中，年龄越小，其治疗有效率越高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 就诊年龄与疗效关系[n（%）]

2.1.2 不同类型IH治疗关系 IH患儿中，深部血管瘤疗效优于浅表血管瘤，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 血管瘤种类与疗效关系[n（%）]

2.1.3 不同病理类型血管瘤疗效分析 IH患儿中，草莓状血管瘤疗效优于扁平状血管瘤，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同病理类型血管瘤与疗效关系[n（%）]

2.1.4 不同剂量普萘洛尔治疗IH疗效关系 两组IH患儿用药后24h均出现血管瘤颜色变浅，体积不同程度的缩小。多数患儿6个月后瘤体基本消失，给予停药，将两组患儿综合分析，发现疗效随普萘洛尔用药时间增加而显著。但高剂量组与低剂量组疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 不同剂量普萘洛尔治疗IH疗效关系[n（%）]

2.2 不良反应及处理 143例（143／150）患儿在口服普萘洛尔后均出现一过性心率下降，平均心率下降约5～15次／分，均在正常心率波动范围内，未出现明显心动过缓及房室传导阻滞；无明显血压波动；高剂量组有1例（1／95）患儿于口服普萘洛尔后出现面色苍白，肢端湿冷等低血糖反应，追问病史患儿约10h未进食，立即予以喂食以后低血糖症状明显缓解；高剂量组有4例（4／95）及低剂量组有1例（1／55）于口服普萘洛尔后1个月左右反复出现轻微咳嗽伴有吼喘症状，予以完善肺功能检查提示轻-中度气道高反应，予以停药后患儿未再咳嗽吼喘。

2.3 随访结果 本组共计150例IH患儿，随访时间1～13月，1例患儿因口服2个月后自行停药病情复发，中断用药3个月后再次继续用药，5例患儿因为用药后出现咳喘症状，予以停止用药。

3 讨 论

目前，IH的治疗手段仍然存在一定的局限性，所以有必要通过对其发病机制进行研究，来寻找新的治疗方案。增殖期IH中的内皮细胞表达β2肾上腺受体，能调节一氧化氮的释放，导致内皮依赖性血管舒张。普萘洛尔作为非选择性的β-受体阻断剂，其中的机制可能包括血管收缩、抑制成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子的表达、加速瘤体增生内皮细胞的凋亡[9-10]，从而达到加速血管瘤消退的作用。

本院自2010年开始对口服普萘洛尔治疗IH进行研究，收到了满意的治疗效果，Ⅵ级治疗效果达62%。本研究结果表明，就诊年龄越小，其有效率越高，1～3个月治疗效果最为明显。对于不同类型的血管瘤研究结果表明草莓状血管瘤疗效明显优于扁平状血管瘤，可能与草莓状血管瘤本身即具有一定的自限性相关[11]。

对于普萘洛尔治疗IH的剂量目前报道不一。Siegfried等[12]提出在治疗的最开始，给予0.5mg／kg，无明显异常时可增加到1.0mg／kg，最终剂量可增加到2.0mg／kg。Schiestl等[13]报道，应用剂量为每天2.0mg／kg，效果较好，平均治疗时间为10.4个月。Holmes等[14]报道，应用剂量为每天3mg／kg疗效明显且患儿同样耐受较好。目前，尚未能为6岁以下的IH患儿提供普萘洛尔标准的剂量计算。为尽量避免患儿停药后复发，国外目前的治疗方案多坚持用药至患儿超过1岁。

也有学者指出，华裔人群对β受体阻断药的敏感性较白种人至少高2倍，这就表明中国人可能对普萘洛尔的耐受能力更差，敏感性更高。本结果表明，高剂量组与低剂量组疗效差异无统计学意义（P＞0.05），但由于低剂量组临床不良反应发生更小，故更推荐可以采用低剂量口服普萘洛尔来进行IH的临床治疗，可以进一步减少或避免不良反应的发生。

普萘洛尔治疗过程中可能出现的不良反应包括低血压、支气管痉挛、减慢心率及低血糖等。这些不良反应最容易出现在出生1周以内的新生儿中，而在年龄较大的婴幼儿中出现概率较小，故新生儿不推荐使用。普萘洛尔减少脂解作用、糖原分解和糖异生作用造成低血糖，特别是3个月以下的婴儿用普萘洛尔治疗诱发低血糖的风险很高，该年龄组的婴儿最好住院监测。普萘洛尔是非选择性β受体阻滞剂，可以引起支气管痉挛，从而导致哮喘的发生，本研究中有5例患儿在用药后均出现不同程度喘息症状，予以停药后症状明显缓解，肺功能检查提示轻-中度气道高反应，故对于有哮喘倾向或既往有喘息症状发生的患儿均应在用药前进行肺功能的检查以避免气道不良反应的发生。

综上所述，虽然本研究已观察到口服普萘洛尔治疗IH的确切疗效，但由于本实验临床观察时间相对较短，对于其远期疗效及并发症尚有待进一步的观察研究，并需要积极对其作用机制进行进一步探讨。

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