噪声性耳聋致病机制的研究进展

戴清蕾(综述)，薛希均，严旭坤(审校)

(1.昆明医科大学，昆明 650032； 2.成都军区昆明总医院耳鼻咽喉颌面外科，昆明 650032；3.中国人民解放军总医院耳研所，北京 100853)

尽管个体之间对噪声的敏感性有极大差异,但如果在足够的时间内接触足够强度的噪声,几乎每个人的听力都将受损。任何超过85 dB的噪声都有损害性。听力减退首见于4 kHz,如继续接触噪声,则逐渐向较低频率和更高频率发展。噪声性耳聋的主要表现是进行性听力减退及耳鸣。对于噪声性耳聋的早期症状，一般是在听力方面没有多大的影响，只有借助于听力计才有可能检查出来，如果噪声性耳聋的症状严重，患者有可能感觉听力障碍，更甚者还有可能会导致全聋。噪声除对听觉产生损伤外，还可引起头昏、失眠、高血压、心电图改变，也可影响胃的蠕动和分泌，影响神经系统、心血管系统、消化系统和内分泌系统等，严重影响患者的生活质量。该文进一步探讨噪声损伤的发生机制，为今后防聋、治聋提供进一步的实验和理论依据。

1 噪声性耳聋的致病机制

噪声易引起听觉器官的急性损伤，多数研究主张强脉冲噪声所致的听觉器官损伤为机械性破坏和代谢异常两大机制。相关实验结果发现耳蜗螺旋器遭受噪声暴露后，首先引起机械性损伤，继而引起代谢性损伤[1]。其特点为细胞内逐渐出现的变性损伤组织，可引起耳蜗内外毛细胞静纤毛倒伏、散乱、部分或全部脱落，代谢性变化可见内外毛细胞静纤毛融合、气球样改变、团状改变等，是以外毛细胞改变为主，具体表现为听阈的暂时性阈移和永久性阈移，进一步的损伤可引起耳蜗神经纤维逆行退行性变，耳蜗螺旋神经节细胞变性和缺失。

据报道，引起内毛细胞损害的噪声强度比造成外毛细胞损害的噪声强度至少高出20 dB[2]。一旦内毛细胞遭到破坏，不仅促使整个螺旋器变性塌陷和崩溃，而且随后即发生听神经纤维数量减少和螺旋神经节细胞退行性破坏[3]。与此同时，冲击波对听力的损伤一般认为0.14～0.35 kg/cm2的压力可造成鼓膜破裂，4～7 kg/cm2可引起内耳损伤，此类损伤还包括听骨链骨折和脱位，鼓室内出血，圆窗膜破裂及毛细胞、蜗神经、听神经损伤，距离噪声源愈近，损伤愈重[4]。

2 致病基因学说

2.1氧化反应基因 在耳蜗细胞中有两大组编码抗氧化酶的基因，一组是编码谷胱甘肽转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶的基因；另一组是负责编码降低超氧化物阴离子及过氧化氢活性的基因。目前关于编码氧化反应基因在噪声性耳聋的致病机制方面尚未有明确论证。波兰和瑞典均有实验证明上述基因在噪声性耳聋方面的致病作用[5-6]。但也有研究者认为上述基因在不同强度的噪声暴露中产生的致病作用强度也不同，说明环境在噪声性耳聋的致病中也发挥了一定的作用[7]。

2.2内耳钾离子循环通道基因 在听力的形成过程中，钾离子循环通道的作用不可或缺，有试验证实钾离子循环相关基因的多个突变会导致听力下降的一个或多个症状[8]。在瑞典有一项研究是以ISO1999:1990标准从1200例遭受噪声暴露的工人中各抽取10%对噪声最不敏感和最敏感者，证实β2缝隙连接蛋白编码基因的部分突变可导致易患噪声性耳聋[9]。另外,还有瑞典的研究证实10个基因中有35个单核苷酸参与控制内耳钾离子通道的运行,与噪声性耳聋最有显著关系的是位于基因Isk-related voltage-gated channel,member 1(KCNE1)上的3个单核苷酸，门控电压钾离子通道基因上的1个单核苷酸和编码一种慢性激活的延迟钾电流通道基因上的1个单核苷酸[10]。

2.3单基因致病基因 最近，一个关于53个备用基因中644个核苷酸的外延性研究在波兰和瑞典进行。其中编码原钙黏素(cadherin,CDH)的基因(protocadherin-related 15，PCDH15)和编码肌球蛋白的基因(myosin heavy chain 14,MYH14)同噪声性耳聋的发病均有明确的相关性[11]。PCDH15上的一个核苷酸在波兰和瑞典人群中均表现出致病相关性。MYH14中的2个核苷酸在波兰人群中也表现出正相关作用，同时在瑞典人群中随着暴露噪声的程度也表现为一定的相关性[10]。耳钙黏素基因23(cadherin-like 23，CDH23)和PCDH15是共同内耳感受器和传输通道的基本物质[12]。CDH23曾经被证实它的突变可导致毛细胞静纤毛组织的破坏，从而导致耳聋和华尔兹鼠的前庭功能紊乱。这个基因上的753A核苷酸的多态性和噪声性耳聋的发生有相关性[13]。在人类，PCDH15和CDH23突变可表现为存在综合征和无明显症状的听力减退。MYH14编码肌球蛋白超家族的其中一种蛋白。它们依赖动力蛋白来调节内耳细胞的能动性和极性。MYH14基因的突变可导致人类常染色体显性的听力损害。

2.4热激蛋白基因 热激蛋白(homogeneity spoiling pulse,HSP)是一组稳定的蛋白质，协助其他物质对很多蛋白进行组合、折叠加工、装配和细胞内运输工作。在机体细胞的正常生理状态和病理状态下均存在HSP的表达。它们在一定的压力条件下表达会增加，包括暴露在噪声条件下。这些蛋白可在机体暴露于中等噪声环境下避免机体遭受更多的噪声刺激[14-15]。有3个基因负责编码合成HSP，分别是HSP70-1、HSP70-2和HSP70-hom，除了最后1个基因，其他2个都是高温可诱导的。HSP70-1、HSP70-2和HSP70-hom基因及其变种在3个独立的人群样本(中国、瑞典和波兰)中被证实与噪声性耳聋的致病有相关性[16-17]。在对中国194名汽车工人的研究中显示，93名听力有损伤的汽车工人和101名听力无明显损伤的汽车工人中不同基因分型和等位基因的分布结果差异无统计学意义。然而，假定单核苷酸多态性在一个复杂疾病中的说服力不够充分，在单体型的分析试验中表明，试验组的两个单体型(GGC和GGT)比对照组更易患噪声性耳聋[16]。类似试验也在瑞典(206个样本)和波兰(238个样本)开始。HSP70-hom的一个核苷酸在两个试验中均表现出和噪声性耳聋有效的关联性。最终结果显示，在两个试验中GGC的单倍型和噪声性耳聋均表现有相关性,CGT和噪声性耳聋的相关性只在瑞典人群试验中表现出来[17]。上述三个独立的样本试验表明HSP基因和噪声性耳聋存在相关性，打破了以往关于HSP只在亚洲人群中存在和噪声性耳聋相关的说法。

3 外毛细胞中氮氧化物的增加参与外毛细胞凋亡学说

外毛细胞是听觉系统中感音器官的重要组成部分，它协助机体区别不同频率的声音和低响度的声音。遭受噪声暴露后外毛细胞的缺失可导致听力的灵敏度下降、频率分离等[18]。现代研究正集中于噪声性耳聋的生物学机制，这些研究可帮助防治噪声性耳聋。大量的研究证实，机体遭受噪声暴露后会产生氧自由基和氮氧化物[19]。有实验结果表明，将豚鼠暴露于122 dB声压级情况下4 h/d，连续2 d后实验组显示的外毛细胞中，凋亡细胞核内和周围出现氮氧化物荧光标记远多于对照组，提示噪声暴露后，氮氧化物的增加参与外毛细胞凋亡病理生理过程[19]。

4 钙离子学说

噪声刺激在基膜上形成的损伤性机械力可导致基膜上螺旋器的附着上皮细胞层与基膜分离[2]，从而促进内外淋巴液的混合，增加钙离子的浓度，加速细胞的破坏[20]。钙离子浓度增加引起细胞死亡的原因之一是其激活了磷脂酶A2，上调了磷脂酶A2的表达；另一种原因与钙蛋白酶依赖的神经钙黏素分裂有关，持续增高的钙离子激活了细胞内的依赖钙调蛋白的磷酸酯酶，后者激活了转录因子-活化T淋巴因子,继而引起细胞凋亡[21]。钙离子通道阻滞剂可以减轻这些由噪声、药物等引起的毛细胞损害[22]。

5 小结与防治

噪声性耳聋的病因和病理机制尚待进一步探索，同时目前尚无药物能彻底将其治愈，根本原因在于哺乳类耳蜗毛细胞的不可逆性死亡和感音神经性耳聋的不可恢复，一旦耳蜗毛细胞因噪声的过度刺激而死亡，应用药物治疗促使其恢复是不可能的[23]。机体遭受噪声性损害后未破坏的耳蜗毛细胞是取得药物疗效的关键所在。预防取决于限制接触噪声的时间,减少噪声源及将噪声源与人隔离,配戴护耳器,如耳道内用塑料耳塞或用充以甘油的护套罩于外耳可衰减传入的噪声。

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