胰岛β细胞功能评估

陈 晨(综述)，徐向进，陈 频(审校)

(安徽医科大学福州教学医院 南京军区福州总医院内分泌科，福州 350025)

糖尿病是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖为主要特征的全身性代谢异常疾病。胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能缺陷是糖尿病发生、发展的两个主要因素。恰当地评估胰岛素敏感性及β细胞胰岛素分泌功能对临床有效干预异常糖代谢有重要的指导作用，因此在流行病及临床研究中也受到越来越多的关注。体内胰岛β细胞功能评估与胰岛素敏感性评估相比更为困难，存在更多的矛盾和争论[6]。

1 β细胞分泌功能临床评估

1.1血糖水平 血糖水平是反映β细胞胰岛素分泌功能最简单可靠的指标。一般认为，只有胰岛素抵抗，而无β细胞功能缺陷，则不会发生糖代谢紊乱或糖尿病，β细胞功能受损是发生糖尿病的必要条件[1-3]。故任何血糖的升高都意味着β细胞功能受损。然而，实际上并非血糖水平相同的人β细胞功能都一样，这是因为血糖水平受胰岛素分泌功能及胰岛素敏感性双重影响(血糖水平与β细胞胰岛素分泌功能及胰岛素敏感性均呈负相关)：G∝1/(sen·β),G：血浆葡萄糖，sen：胰岛素敏感性，β：β细胞功能。

当血糖相似时，有胰岛素抵抗的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者β细胞功能比胰岛素敏感的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者好。

1.2血浆胰岛素水平

1.2.1空腹胰岛素 胰岛β细胞的主要功能是分泌胰岛素，所以观测胰岛β细胞功能主要是测定血浆胰岛素水平。测定胰岛素水平的方法有很多，其中空腹血胰岛素测定最简单，也能在一定程度上反映β细胞功能，但因没有考虑到血糖水平，故实际上很难反映β细胞所分泌胰岛素的生物活性。但有研究表明，不同空腹胰岛素值的T2DM患者行胰岛素释放试验后，大多数表现为高峰延迟[4]。故对于诊断明确、病情稳定的患者，临床也可采用复查血清空腹胰岛素代替胰岛素释放试验以指导临床用药，从而降低医疗成本。

1.2.2胰岛素峰值/胰岛素基础值(Imax/I0) Imax/I0在临床上应用较为广泛。由于Imax/I0不涉及血糖值，可以部分反映单位时间内β细胞分泌胰岛素的最大能力，但不能说明单位血糖在单位时间内促进胰岛素分泌的能力[5]。对于不同糖耐量水平的人群，糖负荷后胰岛素峰值出现的时间相差甚远，常呈“高值不高”，故单纯以绝对升高倍数判断要十分谨慎。另外，以胰岛素水平评估糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)人群的β细胞功能也比糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)人群“亢进”[6]。

1.2.3糖负荷后胰岛素曲线下面积 由于胰岛素分泌受糖负荷和胰岛素抵抗的双重负荷影响，使用AUCIns(糖负荷后胰岛素曲线下面积)时存在一些问题。AUCIns只反映机体糖负荷后胰岛素分泌的总量，而不能反映其达峰时间，因而不能区分曲线下面积相同但其达峰时间不同的正常人和T2DM患者的β细胞功能的差异。李光伟等[7]对468例Pima印第安人的研究资料分析显示，AUCIns若不与峰谷比值(Imax/I0)结合在一起，则在NGT和IGT两个人群中都不能用，因为它与血糖水平或不相关或呈正相关。因受胰岛素抵抗影响，会误判IGT人群β细胞功能“亢进”，但在胰岛素抵抗程度相当的人群(如T1DM或T2DM患者之间)中进行β细胞功能的比较时AUCIns仍可作为临床参考。

1.3精氨酸刺激试验 在糖代谢异常的早期阶段，细胞膜葡萄糖转运系统产生下调效应，出现β细胞对糖刺激反应性降低，即选择性“葡萄糖盲”。但非糖物质(如精氨酸)因作用于β细胞的不同位点仍可保留对它的反应性。因此，对糖刺激反应很差的人，若精氨酸刺激后仍有良好反应，则表明机体尚存一定数量的β细胞；反之则表明β细胞可能已丧失殆尽[6]。试验方法[8]：30～60 s内静脉推注最大刺激量的精氨酸(5 g)，测定0、2、4、6 min时(也有在0、2、3、4、5 min时，研究发现每隔1 min或2 min取血不影响结果)血胰岛素和(或)C肽、胰岛素原(proinsulin，PI)、胰高血糖素等水平，主要用于了解第1时相胰岛素分泌情况。目前多以2～6 min胰岛素(C肽)均值与空腹胰岛素(C肽)的差值(即ΔI或ΔCP)来评价β细胞分泌功能。

1.4胰高血糖素刺激试验 精氨酸刺激试验(arginine stimulation test，AST)难以反映糖尿病晚期的β细胞功能，而胰高血糖素刺激试验(glucagon stimulation test，GST)主要反映糖尿病中晚期的胰岛细胞功能变化。试验方法：静脉推注最大刺激量的胰高血糖素1 mg,测定0、6 min血糖、C肽和(或)胰岛素水平。大部分T1DM患者胰岛素分泌绝对缺乏，对各种刺激(包括胰高血糖素)都缺乏反应，与正常人及T2DM患者有显著差别。故可利用GST来协助糖尿病分型，预测T1DM的发生或估计残存的胰岛功能[9]。

1.5尿C肽和尿C肽/肌酐比 生理情况下，C肽主要由肾脏排泄，每日由尿液中排出的C肽总量相当于5%的胰岛分泌量[10]。尿C肽可反映一段时间内机体血清C肽的平均值，且留取标本简便、无创，稳定性也优于血清C肽。

已有研究表明，24 h尿C肽水平与血清胰岛素及C肽水平相关性好[11]。然而，24 h尿液标本不易收集，限制了其在临床中的广泛应用。近年来有学者通过测定晨起两次单次尿液中的C肽，探讨尿C肽/肌酐比评价β细胞功能的可行性。有研究表明[10,12-13]，第1次及第2次空腹尿C肽/肌酐比与血清C肽、24 h尿C肽均呈正相关，与稳态模型β细胞功能指数( homeostasis model assessment-β，HOMA-β)也有很好的相关性；且第2次尿C肽/肌酐比优于第1次。以上结果提示单点尿C肽同样可以用来评价β细胞功能，且操作更简便，可能有很好的临床实用价值。

2 科研工作中的β细胞功能评估

2.1高葡萄糖钳夹术 高葡萄糖钳夹术反映的是β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力。方法[14]：空腹12 h，抽取基础血样后，静脉输注葡萄糖，使血浆葡萄糖水平迅速升高到超过基础水平6.94 mmol/L，随后每5 min测一次血浆葡萄糖值，并调整外源性葡萄糖输注率，使血糖水平维持在高糖状态2～3 h。输注葡萄糖的前10 min血胰岛素水平为第1时相胰岛素分泌量，而稳态后的血胰岛素水平均值为最大胰岛素分泌量。

高葡萄糖钳夹术可直接测定1相和2相胰岛素分泌，使β细胞对高糖刺激的反应量化，并可直接比较不同个体在相同葡萄糖水平介导下的胰岛素分泌反应[15]。该技术目前被认为是评价β细胞功能的标准方法。但它操作复杂，费用较高，不适合大规模临床应用，仅用于科研。

2.2Bergman最小模型法 Bergman等提出的最小模型法是一种较公认的可同时评估胰岛素敏感性和胰岛素分泌量的方法[16]。方法：空腹12 h后，在0～2 min时静脉快速注射50%葡萄糖溶液(0.3 g/kg)，在20 min时静脉快速注射胰岛素(0.03 U/kg)，在30个左右的时点分别采集血样，测量血糖和胰岛素水平，根据模型计算注射葡萄糖后的即时胰岛素分泌量及2相胰岛素分泌量[17]。β细胞功能定义为不同时相对葡萄糖的敏感性。

Bergman最小模型法不仅被用于临床上血糖调节系统的评估，也被用于胰岛素分泌及胰岛素敏感性对葡萄糖耐受和T2DM发病风险的影响等研究[17]。Bergman最小模型法较正糖钳夹试验操作简单，费用较低，且与后者有很好的相关性。但由于其采血过频，限制了它的广泛应用，仅适用于小样本的精确研究，且所评估的也不是β细胞功能[6]。

2.3ΔI30/ΔG30ΔI30/ΔG30是指糖负荷后30 min净增胰岛素与净增葡萄糖的比值，与1相胰岛素分泌有良好的相关性，可用于评价早相胰岛素分泌功能[18]，该指标所反映的早相胰岛素分泌以1相胰岛素分泌为主，但2相胰岛素分泌亦有部分贡献[19]。其存在的主要问题也是评估时受胰岛素抵抗的干扰。另外，应注意ΔI30/ΔG30=(I30-I0)/(G30-G0)不能区别胰岛素分泌曲线平坦人群中β细胞功能的差异，因为这些人群中I30=I0，则ΔI30=0。

ΔI30/ΔG30测定方便，且能较好地区别T2DM与NGT，IGT与NGT组间的差别[20]。但在对468例非糖尿病Pima印第安人葡萄糖钳研究中发现，在含NGT人群中选用ΔI30/ΔG30评估β细胞功能可能是不合理的，因为它与血糖水平不相关，而在IGT人群中却可以选用ΔI30/ΔG30[7]。

2.4葡糖糖处置指数 为正确评价β细胞功能，需同时考虑到胰岛素分泌和胰岛素抵抗的问题,两者呈双曲线关系，其乘积是个常数[21]，这个常数最早被Bergman等称为“处置因子”[22]，即现在熟知的葡糖糖处置指数(disposition index，DI)。

DI分为两种。①cDI：通过正糖钳夹术和高糖钳夹术获得的DI；②oDI：通过口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)获得的DI。正糖和高糖钳夹术操作复杂，不能广泛用于临床研究；而应用HOMA模型则相对简单。故现在各种研究中常用oDI=ΔI30/ΔG30×1/HOMA-IR(HOMA-IR=22.5/I0×G0)来评估β细胞功能。DI排除了胰岛素抵抗的影响，是反映β细胞功能简单、有效的指标。研究发现，从NGT到IGT再到T2DM，DI逐渐降低，且DI还可以预测10年以上的糖尿病进展[23]。

2.5空腹状态下PI/总胰岛素比值 胰岛β细胞功能减退不仅表现为对刺激物的反应降低，还表现为PI绝对或相对分泌增多，即PI与总胰岛素的比值升高。在NGT人群中PI仅占空腹总胰岛素的7%～10%，而在糖尿病人群可占28%，甚至更多。任何可致胰岛β细胞应激或衰竭的情况均可使胰岛素的半成品释放入血而发生不呈比例的高胰岛素原血症[6]。

血浆PI不呈比例的增加是胰岛素分泌功能缺陷的一个标志。Kim等[24]发现在T2DM患者中PI和PI/总胰岛素是显著增高的，因此认为PI和PI/总胰岛素可较好地反映β细胞功能。Warcham等[25]认为高PI水平还可以预测T2DM的发生。另外，在对非糖尿病患者的研究中发现，PI与血管病的发生密切相关，甚至认为高PI水平是心脑血管堵塞性病变的独立预报指标[26-27]。

2.6稳态模型——HOMA-β功能指数 稳态模型由Matthews等[28]提出，其中胰岛素分泌指数HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)(FINS:空腹胰岛素；FPG:空腹血糖)反映的是基础胰岛素分泌功能。其研究发现,HOMA-β与高糖钳夹术及静脉葡萄糖耐量试验所测得的胰岛素分泌相关性好。

同样，HOMA-β功能公式会高估β细胞功能，其原因是:①易将胰岛素抵抗误判为β细胞分泌“亢进”；②β细胞功能衰竭只有在糖负荷时才能充分显露，而空腹状态下只能部分反映β细胞功能[6]。

2.7李-Bennett胰岛β细胞功能指数 李光伟等[29]推导出了β细胞功能修正指数(modified beta-cell function index,MBCI)，又称李-Bennett胰岛β细胞功能指数。计算方法为(FINS×FPG)/(PG2h+PG1h-2FPG)(PG1h、PG2h：OGTT1h、2h血糖)。他们在对468例Pima印第安人研究资料分析中发现，MBCI与胰岛素敏感性相结合可解释OGTT 2 h血糖的36%和OGTT平均血糖的41%。所以在IGT和NGT人群中该公式可较实际地反映随血糖水平下降β细胞功能的降低，比HOMA-β、ΔI30/ΔG30及第1时相胰岛素分泌优越[7]。分析中还发现，MBCI能预测糖尿病的发生[7]；我国大庆糖尿病研究也显示MBCI对糖尿病的预测能力较HOMA-β强[30]。

3 合理选择评估方法

由于胰岛素分泌方式具有复杂性，糖尿病不同阶段β细胞功能又有其不同特点，如何选择合适的方法对正确评估β细胞功能有重要意义。一般建议在正常糖调节阶段可通过高糖钳夹试验来了解高危人群β细胞存在的潜在缺陷；在胰岛β细胞功能逐渐减低过程中，选用静脉葡萄糖耐量试验、OGTT早期评估胰岛素分泌；而在临床糖尿病阶段，可通过AST及OGTT两个时相胰岛素分泌反应的变化来判断病情轻重；在β细胞功能衰竭阶段，多选择GST来判断其衰竭程度。为更合理地应用β细胞功能评估方法，还应注意以下几点：①要注意选择合适的研究对象。如应用第1时相胰岛素分泌，最好避开急性期胰岛素分泌已消失的人群；如选用ΔI30/ΔG30，应尽量避免I30=I0的人群。②血糖水平受胰岛素抵抗及β细胞功能的双重影响，故对胰岛素敏感性不同的人群应进行多因素分析以排除干扰。③C肽的检测不受外源性胰岛素及胰岛素抗体的影响，故对于使用胰岛素治疗者测定C肽来计算指标能更准确地反映β细胞功能。④比较正常人和糖尿病人群胰岛分泌功能时最好测定真胰岛素以避免PI的干扰，而在T2DM人群中检测真胰岛素和普通胰岛素均可。⑤没有任何一个指标能单独反映β细胞功能全貌，多个反映不同时相胰岛素分泌指标的联合应用更为合理[6]。

4 小 结

胰岛β细胞功能评估方法众多，且各有优缺点。选择β细胞功能测定的方法及指标要根据检测目的并结合患者在糖尿病自然病程中所处的阶段进行综合考虑，这对评估病情、制订个性化治疗方案、科学判断预后有很大意义。β细胞功能评估方法仍在不断探索中，只有合理应用、取长补短，才能为临床科研工作带来更大贡献。

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