软骨下骨在骨性关节炎中的研究进展

朱 华，田发明综述，张 柳审校

0 引 言

随着全球老龄化人口的增加，骨性关节炎(osteoarthritis，OA)成为关节炎中最常见的类型，是导致50岁以上人群功能残疾、造成经济损失和社会影响的主要疾病之一［1］。近年研究认为OA是器官水平的疾病，其特征在于软骨退变、软骨下骨改变、骨赘形成及滑膜组织和肌腱的炎症［2］。虽然软骨退变一直被看做是OA的主要症状，但大量研究表明软骨下骨改变在OA的发生和发展中也起着重要作用，是OA进程的主要标志。不论软骨下骨改变是先于软骨损伤或疾病发展过程中出现，软骨下骨都是目前公认的治疗OA的潜在目标［3-4］。现对软骨下骨在OA中的相关进展进行综述。

1 软骨下骨的结构和功能

软骨下骨位于关节软骨下方的骨骺区，包括软骨下骨板和底层的骨小梁。软骨下骨板包括关节软骨的最深层区域，即钙化软骨和薄的骨皮质层［5］。从解剖学角度来讲，软骨下骨包括软骨下骨皮质和骨松质。骨松质疏松多孔，相对于骨皮质具有较低的密度和硬度［6］。软骨下骨与软骨组成一个动态的承重结构，其主要功能是吸收和转移关节受到的力学负荷，并通过代谢来维持关节内环境的稳态和关节的形状［7-8］。

2 OA中软骨下骨的病理生理

过度的力学负荷导致软骨下骨产生微损伤，并启动骨重塑过程，增加骨转换，使软骨下骨皮质的密度增加，发生硬化改变［8-10］。硬化部位骨小梁的数目和范围都增加，出现短暂的骨质疏松现象［11］。同时为修复微损伤，纤维血管组织侵润钙化软骨，为炎性组织的进入和破骨细胞的活化提供了条件，并导致软骨内骨化中心的激活和潮线的扩张，加速了关节软骨的退变［9，12］。软骨下骨在OA中的改变包括软骨下骨皮质的厚度增加，软骨下骨小梁质量降低，关节边缘骨赘和骨囊肿的形成及潮线的扩张［10］。Hayami等［13］对大鼠前交叉韧带切断术及合并内侧半月板切除术等2种OA模型进行研究，发现术后2周2组动物模型的软骨下骨均出现骨质流失现象，前交叉韧带切断术模型在术后10周出现骨赘形成，而前交叉韧带切断术合并内侧半月板切除术模型在术后6周就有骨赘出现。李彬等［14］研究发现，OA大鼠关节软骨的退变与软骨下骨增生硬化和微观结构改变有关。软骨下骨的改变促进OA疾病的发展，加速了关节软骨的退变。

3 软骨下骨对OA进程的影响

一般认为OA始自关节软骨细胞合成的蛋白多糖减少，逐渐发展为胶原纤维框架的改变，最终导致关节软骨的丢失和破坏［7］。OA中关节软骨退变的发病机制主要包括生物力学因素和生物学因素，软骨下骨则通过这两方面对OA的进程产生影响［9，15］。

3.1 生物力学 关节软骨和软骨下骨组成的生物复合材料是唯一适应动关节中应力负荷转移的结构，任何组织的改变都将影响其他组件的结构和功能［10］。在关节运动过程中，关节软骨和软骨下骨共同参与应力的传导，软骨下骨为关节软骨提供力学支撑，并通过骨重塑活动来适应不断变化的力学环境［16］。关节中的关节面在转移负荷方面起着重要的作用，负荷转移的增加和分配模式的改变都会加速OA的进程［17］。由于关节的对合面未完全吻合，关节软骨和软骨下骨在负重时会通过变形来最大限度的增加关节面的接触面积。软骨下纵向排列的柱形胶原网状基质也将受力负荷向下传递到骨干，降低关节软骨受到的应力冲击，保护其上方覆盖的关节软骨［7］。然而OA早期活跃的骨重塑活动导致软骨下骨发生硬化改变，其吸收应力、缓冲震荡和维持关节形状的能力减弱，使关节软骨受到的应力负荷增加，加速了关节软骨的退变［18-19］。Henrotin 等［15］研究认为，OA中过度压力负荷导致软骨下骨结构改变，加速关节软骨的退变。Bellido等［20-21］研究发现，骨重塑导致的软骨下骨结构改变加重了关节软骨的损害。软骨下骨通过骨重塑活动适应不断变化的力学环境，对过度力学负荷的应答改变了关节的生物力学特性，促进了OA的发展。

3.2 生物学 Pan等［22］在钙化软骨中检测到溶质的运输，表明软骨下骨与软骨之间存在物质运输的通路。Botter等［23］也发现，软骨下骨板较多的孔隙有助于关节软骨与软骨下骨之间信号分子的交流。OA中异常的力学环境导致软骨钙化层出现微裂缝，进一步促进软骨与软骨下骨之间分子的转运［9，24］。在OA中软骨与软骨下骨分泌的小分子介质和因子通过这些通路来维持关节内环境的稳态［8］。这些因子主要有胰岛素样生长因子(insulinlike growth factor1，IGF-1)、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、白细胞介素1β(interleukin-β，IL-1β)等。Weimer等［25］研究发现，由腺相关病毒介导的IGF-1在关节软骨的过度表达对治疗OA有帮助。Zhen等［26］研究表明，小鼠前交叉韧带切断术模型中软骨下骨表达高浓度的活性型TGF-β1可引起OA的病理变化，加速软骨退变。OA中持续存在的炎症反应可直接影响软骨细胞代谢活动。其中高表达的炎性因子IL-1β，可诱导软骨细胞向肥大型分化，加速软骨退变［27-29］。软骨下骨异常的骨重塑是破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致，而三联分子骨保护素、核因子-κB、核激活因子受体配体是调节破骨细胞分化和功能的关键系统［30］。Kwan等［31］研究发现，在OA软骨下骨前列腺素含量低的成骨细胞中和核激活因子受体配体是降低的，表明OA时软骨下骨区有活跃的骨重塑现象。Upton等［32］研究表明，在OA早期阶段软骨中高表达的核激活因子受体配体可促进软骨下骨骨转换。软骨下骨的改变有助于其与软骨之间信号分子的交流，分泌的异常代谢调节因子破坏了关节内环境的稳态，促进OA的发展。

3.3 影像学 Wang等［33］通过计算机断层扫描技术对豚鼠OA模型进行研究，发现软骨下骨超微结构的改变要先于软骨退变出现，这可能进一步损害关节软骨，从影像学角度提出软骨下骨改变是OA的始发因素。由于关节软骨的退变在OA早期很难被发现，因此通过影像学来监测软骨下骨的改变，对OA的早期诊断、早期治疗和全面预防也许有帮助。新近开发的动态无创定量超声是检测OA关节早期和晚期结构损伤敏感的成像技术，能同时描绘软骨下骨、关节软骨和其他解剖结构，其动态成像的特点为从多角度研究 OA 提供了条件［34］。Yang等［35］用显微红外光谱分析雌性Hartley豚鼠软骨下骨小梁和骨髓的分子组织，在分子水平上对OA中软骨下骨组织提供了病理信息。传统的膝关节X线片只能检测出关节间隙变窄和骨赘，而磁共振成像可直接可视化和分析整个膝关节结构，包括骨的大小，软骨缺损和软骨体积的损失［36］。Chiba等［37］用 3T 磁共振成像分析OA患者软骨下骨小梁结构，认为这是评估OA进展和治疗效果的有用参数。从影像学角度观察软骨下骨改变要先于软骨退变出现，但也有学者得出不同结论，认为软骨下骨改变是继发于关节软骨损伤［38］。不论两者的先后关系如何，软骨下骨的改变都是OA进程中的活跃组成部分，促进关节软骨的退变［39］。

3.4 基因学 最新的研究方向试图通过全基因谱来诠释OA中各种病理变化的发生顺序和复杂的调节机制，软骨下骨在OA的发生和发展中起着重要作用，理解OA中软骨下骨早期基因表达的改变可能有助于阐明OA的发病机制。Chou等［40］通过对人类OA患者软骨下骨组织的基因分析，发现有27个基因协同上调或下调，其中19个基因的表达水平与软骨下骨结构变化的严重程度相关。Zhang等［41］用微阵列技术研究大鼠模型中软骨下骨在OA早期阶段分子变化的时间过程，发现了软骨下骨基因表达谱的多个时间点，并确定了在软骨下骨发育和骨重塑过程中的差异表达基因。Pickarski等［42］通过大鼠前交叉韧带切断术和前交叉韧带切断术合并内侧半月板切除术等2种模型检测软骨下骨基因表达谱的时间变化，并采用实时聚合酶链式反应和免疫组织化学法来确认软骨退化、软骨细胞分化、血管侵犯和骨重塑在基因表达谱的时间依赖性和顺序变化，表明用全基因谱来阐明OA的发病机制是可行的。理解软骨下骨基因表达的变化，不仅有助于阐明OA的发病机制，也为治疗OA提供了新的思路和靶点。

4 OA中软骨下骨的治疗

软骨下骨的各种病理变化都会影响OA的发生和发展，是治疗OA的潜在目标［43］。OA早期软骨下骨活跃的骨重塑和骨吸收的增加使软骨下骨发生硬化改变，导致其上方的关节软骨承受异常的应力并发生退变，因此开发药物来调控软骨下骨代谢活性、抑制骨重塑速度，改善软骨下骨硬化可作为治疗OA的一个突破点。Zhang等［44］研究发现，阿仑磷酸钠通过抑制软骨下骨骨重塑延缓关节不稳造成的兔膝关节OA的进程。Cheng等［45］研究发现，降钙素可降低软骨细胞对炎症刺激的反应，减少软骨细胞外基质降解，改善OA引起的软骨下骨小梁微结构的破坏，从而保护关节软骨。Yu等［46］研究发现，在鼠内侧半月板撕裂OA模型中，高剂量的雷奈酸锶处理可缓解关节软骨退变和软骨下骨重塑。另外，Zhang等［41］在OA模型中确定了软骨下骨发育和骨重塑过程中的差异表达基因，为诊断和治疗OA提供了新的靶点。

5 结 语

虽然软骨下骨改变与软骨退变的先后关系还不清楚，但是软骨下骨通过生物力学因素和生物学因素对OA的进程产生影响。因此，在OA治疗中不仅要关注软骨的退变，也要防止软骨下骨的改变［47］。在未来的研究中应完善监测软骨下骨改变的技术，做到OA的早期诊断和早期治疗，开发调控软骨下骨代谢和骨重塑的药物，从基因水平上阐明OA的发病机制并提出防治策略。

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