软骨下骨重塑与骨关节炎综述

郭洁梅 陈 鹏 肖 艳 毛 骁 苏友新

（1.福建卫生职业技术学院，福建 福州 350101；2.福建中医药大学，福建 福州 350122）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以关节软骨慢性破坏和不同程度的滑膜炎症为主要特点的慢性退行性关节疾病，临床主要表现为关节肿胀、疼痛、活动受限甚至关节畸形等。过去对OA发病及治疗的研究主要集中在滑膜及其周围组织炎症、关节软骨退化两个方面，但近年研究发现，软骨下骨重塑异常在OA的发生与进展中发挥重要作用，甚至有学者认为软骨下骨重塑异常可能是OA发病的始发因素［1-3］。本文从OA软骨下骨重塑异常的表现、发生机制及中西医治疗研究等方面做一综述。

1 骨关节炎软骨下骨重塑异常的表现

软骨下骨由软骨下骨板及松质骨层等构成。软骨下骨的重塑过程是钙稳态系统的一个组成部分，是适应关节应力、更新骨质的重要环节［4］。正常情况下，破骨细胞调控的骨吸收与成骨细胞调控的骨形成协同偶联作用，使软骨下骨重塑维持在稳定状态以保证关节适应日常机械负荷［5］。当骨形成与骨吸收的骨转换平衡发生改变，则导致软骨下骨重塑异常，软骨下骨的稳态遭到破坏。越来越多的研究发现OA发病过程中，软骨下骨微结构的改变先于关节软骨的退变，使其成为OA的研究热点之一［6］。软骨下骨重塑异常包括：软骨下骨板硬化、骨小梁矿化程度降低、钙化软骨层增厚伴新生血管神经长入、骨端周围骨赘形成、软骨下骨髓病变以及骨囊肿形成等［7-8］。

在OA进展的不同时期软骨下骨的重塑异常有不同表现，呈动态变化。总体来说，OA早期以软骨下骨的吸收为主，表现为骨体积减少，可以出现应力性微骨折；晚期以软骨下骨的形成为主，表现为骨体积与骨密度增加，出现明显的软骨下骨硬化［9］。同时，随着局部骨硬化及微循环障碍进一步加重，还可出现骨髓水肿、软骨下骨囊肿形成、类骨质的矿化程度下降，导致软骨下骨的生物力学性能受损［10］，骨强度减弱，软骨下骨塌陷，关节软骨承受应力负荷不均，进而诱发或加重关节软骨损伤。研究显示，采用前交叉切除或内侧半月板切除术对大鼠进行OA造模后发现，OA模型大鼠的软骨下骨体积在术后2周时出现显著降低，术后4周时出现回升并在术后10周时达到最大值，证实了在OA的不同时期软骨下骨重塑的早晚期动态变化规律［11-12］。

2 骨关节炎软骨下骨重塑异常的生物力学机制

软骨下骨不仅为关节软骨提供新陈代谢的微环境，还维持关节的正常结构与形态［13］。正常情况下，软骨下骨可缓冲约30%的关节内应力，从而能较好防止关节内应力过于集中，可有效保护关节软骨［14］。软骨下骨在不同关节中的力学性能具有差异性，针对不同部位的力学变化，软骨下骨在一定范围内都可对关节的应力起平衡缓冲作用，维持关节的生理微环境稳态［15-16］。

有研究表明，在OA早期软骨下骨即会发生异常重塑活动［17］。经前交叉韧带切除术后的比格犬OA模型证实［18］，软骨下骨结构改变可导致关节生物力学特性发生变化，进而引发并加重OA。OA发展过程中，伴随着OA早期骨吸收功能增强、软骨下骨小梁丢失以及骨体积减少导致的应力负荷能力的下降，为了保持骨端正常的生物力学性能，软骨下骨代偿性地出现骨形成活跃，导致软骨下骨的骨转换率异常增高从而引起新生骨组织矿化不全，甚至达到骨质疏松的水平。随着代偿的推进，软骨下小梁骨的形态由棒状转变成板状、软骨下骨板出现显著增厚，逐渐出现软骨下骨硬化和关节周围骨赘形成［19］。上述异常改变使软骨下骨缓冲机械负荷的能力下降，加重了关节软骨承受的机械应力，从而使软骨出现磨损和退化。

3 骨关节炎软骨下骨重塑异常的相关分子机制

从生物学角度看，骨吸收和骨形成偶联的调节失衡是引起软骨下骨重塑异常的一个重要环节。

3.1 骨吸收异常相关机制 骨吸收功能增强是OA早期软骨下骨重塑异常的主要表现，早期成骨细胞通过旁分泌等作用途径调节破骨细胞凋亡及骨重塑逆转阶段抑制破骨细胞骨吸收的作用降低，破骨细胞生成增多，活性增加，是引发并加剧软骨下骨骨质流失的重要原因［20-21］。进一步的研究表明，此阶段软骨下骨吸收功能的增强与多条信号通路的激活均有关系［22］。OA小鼠模型研究证实，伴随OA的进展，软骨下骨中磷脂酰肌醇三激酶／丝氨酸-苏氨酸激酶信号通路（PI3K／AKT）的活动是显著增强的，并与胫骨软骨下骨的吸收增强密切关联，而使用腹腔内注射PI3K／AKT信号通路抑制剂LY294002后可以有效地阻止破骨细胞活化，抑制骨吸收功能，提示该信号通路可能介导了早期软骨下骨的异常重塑［23］。

骨保护素／核因子κB受体活化因子配体／核因子 κB 受体活化因子（OPG／RANKL／RANK）信号通路对于OA软骨下骨重塑也起到重要调节作用。该信号通路的激活主要影响骨吸收［24］，OPG是抑制骨吸收的细胞因子，可通过阻断RANK与RANKL的结合，抑制破骨细胞的成熟，从而发挥抑制骨吸收作用［25］。研究表明，OA软骨下骨中OPG水平降低，RANKL在早期OA中表达增加，在晚期OA中表达减少，OPG／RANKL比值与软骨下骨厚度成正比，在早期OA中该比值降低，破骨细胞活性增强，致使骨吸收增加，软骨下骨发生异常重建；而在晚期OA中该比值上升，破骨细胞活性降低，此时骨形成增加，导致骨质硬化、形成骨赘等［26］。

细胞因子如 IL-1β、IL-6、PGE2、TGF-β 等，除了作为我们所熟知的OA关节软骨退化与滑膜炎症的重要调节因子外，也是软骨下骨重塑的重要影响因子。研究表明，OA患者软骨下骨中存在Micro RNA-214的异常表达，具体表现为早期高表达，晚期低表达，并且其异常表达由IL-1β调控，提示IL-1β-Micro RNA-214与OA早期骨吸收异常、晚期骨形成异常相关［27］。 GUO 等［28］通过基因共表达网络分析法发现，部分核心基因如胶原蛋白6A3、6A1等一旦被激活，将启动PI3K／AKT、TGF-β或Wnt等信号通路参与OA软骨下骨异常重塑的病理过程。

3.2 骨形成异常相关机制 骨形成相对增多，而骨吸收和骨转换减缓是OA晚期软骨下骨重塑异常的主要表现。如袁雪凌等研究证实［29］，成骨细胞过度增殖造成骨量增加，引发骨质硬化或增生是晚期OA软骨下骨重塑异常的重要表现。还有UPTON等［30］研究证实，中晚期成骨细胞分泌OPG水平显著提高，促进成骨，骨形成增加，软骨下骨出现骨体积与骨密度增加，导致骨小梁和软骨下骨板增生硬化。

现有研究已发现OA软骨下骨形成异常与多条信号通路具有相关性，如WU等［31］研究发现，OA小鼠出现软骨下骨硬化，并伴有骨髓间充质干细胞中酪氨酸磷酸化（p-STAT3）水平增加，提示JAK／STAT3信号通路的激活导致的骨形成增多，可能在软骨下骨硬化过程中发挥重要作用。骨形态发生蛋白（BMP）与多种细胞因子组成信号通路，如BMP／Smads信号通路，发挥促进成骨细胞分化，加强骨形成的作用，也在晚期OA软骨下骨重塑改变中发挥重要作用［32］。OA中软骨下骨Wnt信号通路激活可显著促进成骨细胞分化、增殖及成熟，促进骨形成［33］。使用Wnt／β-catenin信号通路抑制剂后，软骨下骨中成骨细胞分化、增殖能力减弱，骨形成受到抑制［34］。

脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶（L-PGDS）是一种参与介导多种炎症反应的膜结合酶［35］，L-PGDS不仅参与OA的炎症反应及软骨代谢，该合成酶的缺失可加剧软骨下骨的骨形成，加速软骨下骨的硬化［36］，这表明L-PGDS可能是软骨下骨重塑异常的调节因子。

4 骨关节炎软骨下骨重塑异常的中西医治疗研究

4.1 西医治疗研究 尽管软骨下骨骨形成在OA发生过程可部分修复损伤的骨小梁，但骨转换失偶联的骨重塑最终会导致软骨下骨整体组织结构的破坏［9］，同时在软骨下骨重塑异常发展过程中还与OA的软骨退变、滑膜炎症等形成恶性循环，加速OA的进展。因此利用药物调节软骨下骨代谢不仅可以改变软骨下骨重塑异常，也可减轻关节软骨的损伤，抑制OA进程，是治疗OA的一个切入点。目前调控软骨下骨重塑异常的药物主要在OA早期起作用，如双膦酸盐（如阿仑膦酸钠）、雷奈酸锶、降钙素等，它们可通过抑制软骨下骨的早期骨吸收信号，恢复骨形成与骨吸收的转换平衡，减少软骨损害，延缓OA进程［37］。阿仑膦酸钠可抑制异常的软骨下骨重塑，还可减少血管侵入钙化软骨，减少软骨丢失以及骨髓水肿样病变［38］。ZHANG 等［39］研究表明，阿仑膦酸钠可通过抑制软骨下骨吸收，增加小梁面积百分比、小梁厚度和小梁数目，来调控软骨下骨重塑。雷奈酸锶主要应用在绝经后骨质疏松症中，不仅可以减少骨吸收还可增加骨形成，也有研究表明［40］其可能对治疗OA也有作用。PELLETIER等［41］研究发现，在杂交犬前交叉韧带横断模型中，雷奈酸锶可通过下调MMPs和IL-1β的表达，减小软骨下骨的厚度，同时抑制软骨退化。多个研究发现降钙素可减轻软骨下骨小梁微结构的破坏，从而保护关节［42-44］。针对OA软骨下骨重塑异常的药物治疗，常因胃肠道不良反应、治疗周期过长和经济成本过高等因素限制了其广泛应用。

4.2 中医药防治研究 研究表明，中医药对防治软骨下骨重塑异常有积极作用。梁桂洪等［45］研究指出，川芎嗪可通过调节软骨下骨中miR-20b、VEGF表达水平，同时激活BMP-2／Smad1信号通路来调节软骨下骨骨重塑过程，从而达到间接修复关节软骨的效果。马遇原等［46］研究温针灸对KOA模型兔软骨下骨中OPG、RANKL蛋白表达的影响，结果表明温针灸可抑制软骨下骨中RANKL蛋白表达，促进OPG蛋白表达，从而减缓软骨下异常骨重塑。余绍涌等［47］通过网络药理学研究发现，单味中药淫羊藿在OA早期可抑制破骨细胞的骨吸收作用，促进成骨细胞增殖，调控软骨下骨重塑异常。张佳慧［48］通过Micro-CT及扫描电镜对骨质疏松性OA模型兔的实验研究中发现，中药组透骨消痛胶囊能够增加软骨下骨小梁的骨量，改善骨小梁的排列，改善软骨和软骨下骨结构、调节软骨下骨重塑速率，减轻早中期骨质疏松性OA的病理进程。许云腾等［49］通过补肾中药干预KOA模型鼠实验发现，淫羊藿苷、熟地黄醇提取物能有效改善KOA软骨下骨异常的骨代谢，改善软骨下骨重塑，从而延缓KOA的病理进程。

中医认为肾主骨生髓，髓养骨，肾虚则髓减，骨失所养，表现为骨质疏松、骨质软化、骨端增生硬化等，故从中医角度看，软骨下骨重塑异常与肾密切相关。就病理表现而言，软骨下骨小梁低矿化、骨板变薄及软骨下骨囊肿等导致关节骨端疏松改变，可归为“痿证”范畴；而软骨下骨板硬化、骨端瘀滞、骨赘形成等改变，可归为“痹证”范畴。因此，软骨下骨的重塑异常病理表现具有“痹痿并存”的特点，故其治疗也当“痹痿同治”，但目前该方面的研究还不多。

关节软骨属“筋”的范畴，为肝所主，基于“肝肾同源”理论及软骨下骨与关节软骨在解剖上的毗邻，在生理、病理方面两者之间相互依存、相互影响，不少学者将两者作为一个功能单位进行研究［50］。因此在OA防治中，也要重视将软骨下骨重塑异常作为“筋骨同病”而展开“筋骨并治、肝肾同调”的防治研究。

5 小结与展望

正常软骨下骨重塑，主要表现为破骨细胞调控的骨吸收和成骨细胞调控的骨形成之间的协同偶联，以维持骨转换的稳态平衡。软骨下骨重塑异常则是该稳态平衡遭到破坏，出现OA早期以骨吸收、中晚期以骨形成为主的病理改变，但各阶段骨吸收与骨形成失偶联的内在机制仍不明确。生物力学作为影响软骨下骨重塑异常的一个因素，一方面OA关节力学性能的改变加剧软骨下骨重塑异常，另一方面软骨下骨重塑异常导致OA关节力学稳态的改变，加重了关节软骨退变，最终加快了OA的病理进程。然而，目前OA发病的生物力学机制研究多集中于关节软骨，力学因素影响软骨下骨重塑异常的具体分子生物学机制尚不完全清楚，尤其是力学因素与生物学因素转换的内在机制值得深入探讨。

针对OA的治疗，除了从抑制滑膜炎症和延缓关节软骨退化之外，也可以从调控软骨下骨重塑异常入手。目前临床针对软骨下骨重塑的药物治疗研究报道仍较少，且缺乏高级别循证医学证据支持。中医药在OA的防治方面具有积极的作用，然而对软骨下骨重塑的基础研究开展尚少，基于中医学理论，软骨下骨重塑异常的病理表现具有“筋骨同病、痹痿并存”的特点，今后可从“筋骨同调”“痹痿并治”的角度，对其防治展开研究。