同型半胱氨酸和2型糖尿病关系的研究进展

崔建蕾，陈 统(综述)，张永莉(审校)

(延安大学附属医院内分泌科，陕西 延安 716000)

Yu等[1]对55个正常糖耐量和80例2型糖尿病患者进行的横断面研究发现，2型糖尿病人群有显著高的血浆同型半胱氨酸。目前已经在人类和啮齿类动物之间对糖尿病和血浆同型半胱氨酸的关系进行了研究。Pravenec等[2]发现，喂养缺乏叶酸食物的大鼠血浆叶酸水平显著降低，同型半胱氨酸增加近3倍，糖耐量降低。可见高同型半胱氨酸和2型糖尿病有关。该文从血浆同型半胱氨酸与胰岛素缺乏、胰岛素抵抗方面对血浆同型半胱氨酸和2型糖尿病关系的研究进展进行综述。

1 同型半胱氨酸影响胰岛素分泌

同型半胱氨酸通过损伤胰岛β细胞影响胰岛素分泌。有人认为同型半胱氨酸是一种神经毒素类，对神经内皮细胞具有细胞毒性[3]。胰岛β细胞和神经细胞有相似的表型，因此同型半胱氨酸通过损伤胰岛β细胞引起胰岛素分泌失调，抑制基础胰岛素分泌和受刺激后的胰岛素分泌[3]。同型半胱氨酸可被转换成其活性硫酯(同型半胱氨酸硫内酯)，这些氨基硫醇可以增强氧化应激、损伤DNA而具有细胞毒性。同型半胱氨酸硫内酯对胰岛素原纤维有细胞毒性，从而对胰岛素原纤维产生病理损害[4]。有研究表明，高同型半胱氨酸导致胰岛β细胞功能障碍和死亡是通过不依赖跨膜电位和Ca2+变化机制[5]。高同型半胱氨酸可以增加活性氧的种类，但高同型半胱氨酸损害胰岛素分泌不依赖过氧化氢产生，同型半胱氨酸对胰腺β细胞产生有害的非氧化行为[6]。

研究发现，同型半胱氨酸损害胰岛素分泌是通过β细胞糖代谢和主要的刺激-分泌偶联产生障碍所致，同型半胱氨酸并没有增加胰岛β细胞凋亡，把BRIN-BD11细胞(a insulin secreting beta-cell line;primary rat islet cells)分别置于有和没有同型半胱氨酸的环境中，观察细胞糖代谢(通过磁共振评估细胞糖代谢)，发现同型半胱氨酸可以抑制受葡萄糖刺激后的胰岛素分泌，并呈浓度依赖性，这种抑制可被逆转(除了特别高浓度的同型半胱氨酸)[7]。13C葡萄糖磁共振显示在葡萄糖C2、C3和C4的位置谷氨酸盐的标记减少，表明同型半胱氨酸减少依赖三羧酸循环的葡萄糖代谢从而影响胰岛素分泌[7]。同型半胱氨酸也可抑制促胰岛素分泌物质,包括营养(丙氨酸、精氨酸、2-酮异己酸)、激素(胰高血糖素样肽1、抑胃肽和缩胆囊素8)、神经递质(乙酰胆碱)、药物(甲苯磺丁脲、福司可林、佛波醇12-肉豆蔻酸盐13-乙酸盐)、活化腺苷酸环化酶、蛋白激酶C以及氯化钾或高浓度的去极化浓度的Ca2+[3,7]。

同型半胱氨酸导致胰岛素结构改变，影响分泌。用光谱技术研究牛胰岛素的结构性质和聚集特点，从0～500 μmol/L增加同型半胱氨酸硫内酯的浓度，显示以剂量依赖的方式导致胰岛素结构改变。大量α结构的天然蛋白质逐渐变为有折叠片的局部折叠结构。由于胰岛素的C肽β链在这种蛋白结构稳定中起重要作用，因此同型半胱氨酸硫内酯导致的这种结构改变，影响胰岛素浓度[8]。体外研究表明，高同型半胱氨酸水平可以造成胰岛β细胞分泌胰岛素的通路的可逆性损伤[9]。但是,这种作用机制在体内胰岛细胞值得进一步研究。

2 同型半胱氨酸与胰岛素抵抗

流行病学和实验研究发现血浆同型半胱氨酸和胰岛素抵抗有关。在西班牙儿童和未成年人中发现血浆总半胱氨酸上四分位数和肥胖风险、胰岛素抵抗风险独立相关[10]。2型糖尿病人群中同型半胱氨酸和胱天蛋白酶抑制剂C有显著的相关性，胰岛素抵抗指数和胱天蛋白酶抑制剂C四分位数成比例的增加[11]。巴西受试者横断面研究的结果显示，在代谢综合征患者中，高浓度的血浆胰岛素和尿酸显示发生高同型半胱氨酸风险高[12]。动物实验中Goto-Kakizaki鼠在1个月时出现轻度的无统计学意义的胰岛素的升高，但当2～3个月，一旦多器官的胰岛素抵抗尤其是肝脏胰岛素抵抗形成，就会出现有统计学意义的高胰岛素血症[13]。在2型糖尿病患者临床试验中，叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平21.2%，改善胰岛素抵抗20.5%[14]。

肝脏是糖代谢的主要器官，同型半胱氨酸导致胰岛素抵抗可能是通过影响肝脏的糖代谢平衡。喂养富含甲硫氨酸食物导致的高同型半胱氨酸小鼠与正常饮食小鼠对比，血浆胰岛素升高，高胰岛素血症小鼠肝细胞磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)基因高表达，损害胰岛素信号肽而增加肝糖输出，以环腺苷酸依赖蛋白激酶依赖方式上调PEPCK，产生胰岛素抵抗[15]。也有研究表明，高同型半胱氨酸鼠组的胰岛素抵抗指数明显增加，同型半胱氨酸提高6-碳酸葡萄糖酶(G6Pase)和PEPCK的转录水平，促进G6Pase和PEPCK蛋白表达，增强糖异生和肝糖原分解导致胰岛素抵抗[16]。高同型半胱氨酸鼠的肝糖原水平显著减少，肝神经细胞死亡诱导蛋白激酶表达上调，协同糖原合酶激酶3β和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶去磷酸化。因此，高同型半胱氨酸可能是通过诱导肝神经细胞死亡诱导蛋白激酶表达，损害肝糖原合成，导致胰岛素抵抗[17]。

脂肪细胞可以改善胰岛素敏感性，脂肪组织扩大，以调节过多的脂质，来避免异位脂肪蓄积和脂毒性(如肌肉、肝脏、胰腺)。同型半胱氨酸抑制脂肪形成，影响胰岛素敏感性[18]。同型半胱氨酸阻碍脂肪组织中表达最高的过氧化物酶体反式激活，抑制有丝分裂克隆扩张形成和3T3-L1前脂肪细胞分化，抑制脂肪组织形成。同型半胱氨酸对胰岛素的信号通路产生有害影响，用罗格列酮代替胰岛素诱发脂肪形成，结果表明，同型半胱氨酸抑制胰岛素刺激脂肪形成[18]。也有研究认为，高同型半胱氨酸鼠的同型半胱氨酸在脂肪组织中可能下调磷酸肌醇依赖的激酶1表达，抑制p-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Thr-308)的生成，影响磷脂酰肌醇-3-羟激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号通路，导致脂肪细胞对葡萄糖代谢的紊乱，产生胰岛素抵抗[19]。高同型半胱氨酸提高血浆三酰甘油，促进内脏脂肪组织脂质沉积，引起胰岛素抵抗[20]。抵抗素是脂肪组织产生胰岛素抵抗的介质，同型半胱氨酸上调抵抗素的分泌和表达，产生胰岛素抵抗[21]。也有学者认为同型半胱氨酸由于形成同型半胱氨酸硫内酯，增加氧化应激损害胰岛素信号肽，从而导致胰岛素抵抗[22]。

3 高同型半胱氨酸与糖尿病

糖尿病对不同组织中同型半胱氨酸的分解代谢和循环有直接影响，因为这些组织含有可以被胰岛素和葡萄糖调节的特异性酶类[23]。Vayá等[24]对66例病态肥胖患者，女47例，男19例，平均年龄(41±12)岁和非肥胖66例，女43例，男23例，平均年龄(45±11)岁进行logistic回归分析，显示腹部肥胖和葡萄糖>11.5 mmol/L构成独立的高同型半胱氨酸预测因素，腹部肥胖和胰岛素抵抗等相关因素提高同型半胱氨酸水平。在2型糖尿病患者中胰岛素可以增加蛋氨酸转甲基，损害同型半胱氨酸转硫基作用[23,25]，因此出现高同型半胱氨酸血症。有研究表明，甲基团和同型半胱氨酸代谢损害是糖尿病特有的，可能与用胰岛素缺乏和(或)伴随的高血糖有关[26]。Noll等[27]在Goto-Kakizaki鼠实验发现，同型半胱氨酸代谢和胰岛素的关联可能是通过肝脏的第一步转硫作用，胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可以增加肝胱硫醚β合成酶活动，从而降低血同型半胱氨酸[27]。高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验诱导的高胰岛素血症刺激健康人血浆同型半胱氨酸的转硫基[28]。

4 小 结

同型半胱氨酸与糖尿病有着密切关系，同型半胱氨酸主要参与糖尿病患者的胰岛素的分泌及胰岛素抵抗。糖尿病患者血浆同型半胱氨酸增高，而同型半胱氨酸可加重糖尿病患者的胰岛素的分泌降低和胰岛素抵抗病理生理变化。因此对糖尿病患者及糖耐量异常患者应该常规检测同型半胱氨酸，并及早采取控制措施，控制血同型半胱氨酸水平，阻止高同型半胱氨酸对糖尿病患者的不良影响。随着研究的进一步深入，同型半胱氨酸与糖尿病的关系将进一步明确，针对同型半胱氨酸的干预，将成为治疗糖尿病的一项有效方法。

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