195例正常人右向左分流发生率及特点的研究

武春桃，白晶，郭珍妮，王峥峥，邢英琦

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是指左右心房、心室或体循环与肺循环之间存在潜在的异常通道，等容收缩期或心室舒张早期，Valsalva动作或任何使胸腔压力增加的动作均可使右心系统压力增高，右心-左心系统之间的压力梯度增大，血液通过异常通道出现右向左的分流，造成RLS最常见的原因是卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）[1]。近些年发现，RLS与偏头痛、隐源性卒中及晕厥有关，机制尚不明确[2-3]。目前关于正常人群RLS发生率的研究较少，本研究通过应用对比增强经颅多谱勒超声（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD），结合造影剂，在脑循环中探及微泡信号，从而明确正常人群RLS发生率、分流量、分流类型，以及对比青年和中年人群中RLS特点是否存在差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象和分组 收集2013年3月～2013年8月，年龄在18岁以上自愿在吉林大学第一医院接受cTCD检查的正常人群的临床资料。正常人群的标准是指通过详细询问病史、结合临床症状及头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学方法，排除偏头痛、隐源性卒中及晕厥者，排除循环系统、呼吸系统等疾病患者。根据联合国世界卫生组织对人类年龄段的划分标准，将受试对象进行分组，将18～45岁纳入青年组，大于45岁纳入中年组。全部受试者均签署知情同意书。

1.2 cTCD检查方法 采用德国生产的DWL Multi-DopX4型TCD检测仪，左手持探头，探头频率为2 MHz，监测左侧大脑中动脉，并同时显示M模、血流速度变化曲线。操作者为1名经过专门训练的TCD医生。检查前令患者练习标准的Valsalva动作，做Valsalva动作时大脑中动脉血流速度减慢，随后血流速度逐渐增快。

在患者的肘静脉留置通路，连接三通管，在三通管的一端安置装有9 ml盐水的10 ml注射器，回抽1滴患者血液，另外一端安置一支装有1 ml空气的10 ml注射器。将盐水在两支注射器间快速来回推注10次，使空气、盐水、血液混合均匀，成为激活的生理盐水。将制作好的激活盐水弹丸式快速注入，同时观察并记录频谱的信号改变。在注入激活的生理盐水的同时嘱患者做Valsalva动作。通常每个患者推注激活的盐水3次，第1次是在患者平静呼吸下完成，后2次加做Valsalva动作。

1.3 结果记录 判断空气微泡栓子信号的特点[4]：①短时程＜300 ms；②高信号：信号比背景信号强度≥3 dB；③单方向出现在频谱中；④伴有尖锐的哨音。注射后20 s内，出现一过性高信号记为RLS阳性。每2次注射激活的生理盐水间隔2 min。静息状态或Valsalva动作后微泡栓子信号数目最多的数量记为患者的分流计数。若静息状态下未见微泡栓子信号，而2次Valsalva动作后，一次见1个微泡栓子信号，另一次未见微泡栓子信号，则记为阴性。根据微泡栓子信号数目，分流量分为4级：无分流；小量分流（1～10个）；中量分流（10～25个）；大量分流（≥25个）[4]。分流类型分为两种，根据栓子是在静息状态下出现还是Valsalva动作后出现分为固有型和潜在型，固有型定义为静息状态就出现分流；潜在型定义为静息状态不出现分流，而Valsalva动作后出现分流[4]。

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0软件对资料进行统计分析。计量资料经过正态检验符合正态分布，用均数加减标准差表示；计数资料采用百分比，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

共195例正常人入组，男性81例，女性114例，年龄（39.8±11.1）岁。RLS发生率为28.7%（56/195），其中小量分流39例（20%），中量分流7例（3.6%），大量分流10例（5.1%）。在56例RLS阳性患者中，固有型34例（60.7%），潜在型22例（39.3%）。

青年组135例，男性54例（40%），女性81例（60%），年龄（34.0±7.7）岁。中年组60例，男性27例（45%），女33例（55%），年龄（52.7±5.2）岁。青年组RLS发生率为28.9%（39/135），其中小量分流28例（20.7%），中量分流4例（3.0%），大量分流7例（5.2%）；中年组RLS发生率为28.3%（17/60），小量分流11例（18.3%），中量分流3例（5.0%），大量分流3例（5.0%）。两组发生率与分流量的比较差异均无显著性（均为P＞0.05）。

在39例青年组RLS阳性患者中，固有型25例（64.0%），潜在型14例（35.9%）。在17例中年组RLS阳性患者中，固有型9例（52.9%），潜在型8例（47.1%），两组分流类型无差别（P＞0.05）（表1）。

3 讨论

近年来的研究发现，RLS与多种疾病密切相关，如偏头痛、隐源性卒中及晕厥。在这些疾病中，RLS的发生率远大于在人群中的平均发生率，而且有其各自的特点，这些特点是目前国内外研究的热点。但是对于RLS在排除了偏头痛、隐源性卒中、晕厥及循环、呼吸系统疾病的正常人群中的发生率及特点研究甚少，我们研究总结了195例正常人的RLS发生率及特点。另外，RLS与隐源性卒中存在很大的相关性，这种相关性在青年人身上表现更显著[5]，观察青年人群RLS发生率是否高于中年人群，进而是否需要进行青年人群RLS筛查，以及早采取相关预防及治疗措施，为本研究的另一目的。

我们的研究发现，18岁以上正常人群RLS发生率约为28.7%，远低于偏头痛中RLS的发生率44%[6]，隐源性卒中中RLS的发生率40%～45%[2]，间接支持RLS可能与偏头痛、隐源性卒中的发生有关。另外，本研究人群中RLS多数为小量分流，而Guo等[6]的研究发现，偏头痛患者尤其是先兆偏头痛患者，大量分流才是致病的原因，与小量分流无关。RLS分流量在偏头痛患者和正常人群中的不同特点，也提示分流量可能与偏头痛的发病有关。

PFO是RLS最主要的原因[1]，Hagen等[7]在965例人类心脏尸检样本中报道PFO发生率为27.3%，其中直径1～10 mm的较小孔洞占总体PFO的98%，而且，随着年龄增长PFO的发生率下降，但未闭卵圆孔的直径增加，研究者认为PFO随年龄增加逐渐增大可能是由于心房扩大牵拉卵圆孔所致。我们的研究显示不同年龄段组，RLS的发生率不存在差异，与上述研究结果不同。我们分析可能的原因有两点：①我们的研究对象不包括65岁以上的老年人群，所以无法评估老年人群RLS的情况；②我们的研究对象排除了偏头痛、隐源性卒中、晕厥及循环、呼吸系统疾病的患者，而Hagen的研究是针对所有人群，这可能会造成结果的差异；③PFO是造成RLS的最主要原因，但不是唯一原因。

RLS在排除了偏头痛、隐源性卒中、晕厥及循环、呼吸系统疾病的正常人群中的发生率仍较高，是否该采取必要的治疗手段是个争议。目前国内尚无PFO相关的治疗指南，美国心脏协会/美国卒中协会及美国心脏病学基金会也只是对一些有症状的PFO才建议采取封堵治疗，如Platypnea-Orthodexia综合征（一种少见的临床并发症，以从斜卧位到坐位或直立位时严重的呼吸困难和乏氧状态为特征）和原因不明的卒中患者，对无症状的PFO是不建议封堵治疗的[8-9]。2013年Landzberg等[10]进行的一项大型随机对照试验，得出这样的结论，关于短暂性脑缺血发作、卒中的二级预防及偏头痛的治疗，强调PFO关闭无确切的受益，不利似乎增加，并指出少数人合并异常右心室并发症（右心室后负荷及收缩功能尚合理）和斜卧呼吸-直立低氧血症可能为PFO关闭适应证。所以对发现PFO的正常人群是否进行封堵术仍需要进一步深入的研究。

表1 正常人群右向左分流特点

本研究纳入的研究例数较少，对发现的RLS者没有进行追踪随访，没有进一步检查其是否存在PFO等RLS的原因，特别是对其中分流量较大的受试者，没有对其长期预后进行随访，在以后的研究中，我们会针对这些人群进行随访或干预研究。

1 Guo S, Shalchian S, Gérard P, et al. Prevalence of right-to-left shunts on transcranial Doppler in chronic migraine and medication-overuse headache[J].Cephalalgia, 2014, 34:37-41.

2 Adams HP Jr. Patent foramen ovale:paradoxical embolism and paradoxical data[J]. Mayo Clin Proc,2004, 79:15-20.

3 Anzola GP, Frisoni GB, Morandi E, et al. Shunt associated migraine responds favorably to atrial septal repair:a case control study[J]. Stroke, 2006, 37:430-434.

4 Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium. Basic identification criteria of Doppler microembolic signal[J]. Stroke, 1995, 26:1123.

5 Overall JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke:a meta-analysis of casecontrol studies[J]. Neurology, 2000, 55:1172-1179.

6 郭珍妮, 杜微, 黄研, 等. 应用M-模经颅多普勒超声技术评价头痛与卵圆孔未闭的关系[J]. 中风与神经疾病杂志, 2011, 28:594-596.

7 Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life:an autopsy study of 965 normal hearts[J]. Mayo Clin Proc, 1984, 59:17-20.

8 Brasselet C, Duval S. Which patent foramen ovale needs to be closed, and how?[J]. Ann Cardiol Angeiol (Paris), 2011, 60:366-372.

9 Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2011, 42:227-276.

10 Landzberg MJ, Khairy P. Patent foramen ovale:when is intervention warranted?[J]. Can J Cardiol, 2013,29:890-892.

【点睛】

该研究分析了正常人群右向左分流的发生率及特点，显示研究人群右向左分流发生率达28.9%，以小量分流为主，青年与中年人群中无显著差异。