偏头痛患者右向左分流发生率及分流量的研究——一项基于217例中国偏头痛患者的研究

杨弋，郭珍妮，吴江，靳航，王晓丛，徐晶，冯加纯，邢英琦

偏头痛是以中到重度头痛为特点的慢性神经系统疾病，发病时可伴有畏光、心悸、恶心及呕吐。在西方国家，偏头痛的发生率在8%～13%[1-2］。由于种族的不同，据统计中国人群中偏头痛发生率在0.987%～3.9%，低于西方国家[3-4]。偏头痛的发病机制不明。近年来的对比增强多普勒超声（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD）研究发现，右向左分流（right-to-left shunt，RLS）可能是导致偏头痛患者头痛发作的危险因素[5-7]。

本研究以中国人群为研究对象，旨在评估偏头痛、先兆偏头痛、无先兆偏头痛患者和健康人群中RLS的发生率，并分析RLS分流量与偏头痛的关系。

1 方法

1.1 研究对象 本研究获得吉林大学第一医院伦理委员会批准，所有受试对象均签署知情同意书。自2010年4月至2011年2月，共217例连续在吉林大学第一医院被确诊为偏头痛的患者纳入本研究［（35.03±12.73）岁，男性63例，女性154例］。偏头痛患者被分为先兆偏头痛组［59例，（32.15±13.26）岁，男性19例，女性40例］和无先兆偏头痛组［158例，（36.11±12.40）岁，男性44例，女性114例］。每例偏头痛患者均由神经内科医师依据国际头痛协会国际头痛疾病分类第二版（International Classification of Headache Disorders，ICHD-Ⅱ）R1的诊断标准确诊为偏头痛[8］。此外，100例健康志愿者被纳入健康组（表1）。入组对象均经经颅多普勒超声、颈动脉超声及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）排除颅内外血管狭窄及颅内其他病变。

1.2 对比增强多普勒超声操作 嘱患者平卧，注射造影剂［（9 ml生理盐水+1 ml空气+1滴患者血液，使用一个三通开关将2个10 ml注射器连接，通过2个注射器30次的抽吸将造影剂混匀产生稳定的微泡（microbubble，MB）］，5 s

内自肘静脉推入。平静呼吸下应用经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）监测患者单侧大脑中动脉，观察微气泡，判断平静呼吸下是否存在RLS；休息2 min，然后步骤如上，造影剂推入后平静呼吸改为推注后5 s开始做Valsalva动作10 s，观察微气泡[9-11]。记录平静呼吸或Valsalva动作所检测到的最大分流量的MB[12]。受试者RLS的发生及分流量大小由2名超声医师及1名神经科医师共同判断，这3名医师均对受试对象的诊断不知情。RLS分流量的分级采用根据Jauss和Serena的分级改良的4级法：无分流：0 MBs（阴性，图1A）；轻度分流：1～10 MBs（图1B）；中度分流：10＜MBs≤25（图1C）和大量分流：＞25 MBs（图1D）[9-10］。RLS分流如果只在Valsalva动作后才能检测到，为潜在型，在平静呼吸下就能检测到为固有型。轻度分流和中度分流统称为小量分流[9，13-14]。

1.3 统计分析 所有数据均经SPSS软件分析。计量资料应用t检验，计数资料采用卡方检验。所有数据均为双侧检验，P＜0.05认为有统计学意义。

2 结果

在偏头痛组，44.2%（96/217）的患者RLS阳性，53例（55.2%）为固有型，43例（44.8%）为潜在型。在先兆偏头痛组，66.1%（39/59）的患者RLS阳性，22例（56.4%）为固有型，17例（43.6%）为潜在型。在无先兆偏头痛组，36.1%（57/158）的患者RLS阳性，31例（54.4%）为固有型，26例（45.6%）为潜在型。在健康组，28.0%（28/100）RLS阳性，17例（60.7%）为固有型，11例（39.3%）为潜在型。各组固有型及潜在型的差异均无显著性（表2）。

表1 各组一般资料

2.1 偏头痛组（先兆偏头痛和无先兆偏头痛）与健康组 偏头痛组患者年龄较健康组稍大（t=2.29，P=0.02），两组性别无差异（χ2=1.14，P=0.29）（表1）。

在偏头痛组，55.8%（121/217）的患者RLS阴性，44.2%（96/217）的患者RLS阳性，其中33例（15.2%）为轻度分流，12例（5.5%）为中度分流，51例（23.5%）为大量分流（图2A）。在健康组，72.0%（72/100）的患者RLS阴性，28.0%（28/100）的患者RLS阳性，其中17例（17.0%）为轻度分流，6例（6.0%）为中度分流，5例（5.0%）为大量分流（图2B）。偏头痛组RLS阳性率及大量分流率显著高于健康组（χ2=7.58，P=0.006；χ2=16.11，P＜0.001）；两组小量分流率无差别（χ2=0.21，P=0.65）（图3A）。

2.2 先兆偏头痛组与无先兆偏头痛组 先兆偏头痛组患者的年龄较无先兆偏头痛组稍小（t=2.05，P=0.04）。两组性别无差别（χ2=0.40，P=0.53）（表1）。

在先兆偏头痛组，33.9%（20/59）的患者RLS阴性，66.1%（39/59）的患者RLS阳性，其中12例（20.3%）为轻度分流，5例（8.5%）为中度分流，22例（37.3%）为大量分流（图2C）。在无先兆偏头痛组，63.9%（101/158）的患者RLS阴性，36.1%（57/158）的患者RLS阳性，其中21例（13.3%）为轻度分流，7例（4.4%）为中度分流，29例（18.4%）为大量分流（图2D）。先兆偏头痛组RLS阳性率及大量分流率高于无先兆偏头痛组（χ2=15.7，P＜0.001；χ2=8.57，P=0.003）；两组小量分流率无差别（χ2=3.22，P=0.07）（图3B）。

图1 右向左分流4级分级标准

表2 各组RLS阳性率、固有型和潜在型发生率

2.3 先兆偏头痛组与健康组 两组年龄（t=0.11，P=0.91）、性别（χ2=0.13，P=0.72）无差异（表1）。

先兆偏头痛组RLS阳性率和大量分流率高于健康组（χ2=22.09，P＜0.001；χ2=27.44，P＜0.001）；两组小量分流率无差别（χ2=0.67，P=0.41）（图3C）。

2.4 无先兆偏头痛组与健康组 无先兆偏头痛组年龄较健康组稍高（t=2.91，P=0.04），两组性别无差异（χ2=1.47，P=0.23）（表1）。

无先兆偏头痛组RLS阳性率和小量分流率与健康组无差别（χ2=1.81，P=0.18；χ2=1.08，P=0.30），但是大量分流率在无先兆偏头痛组高于健康组（χ2=9.55，P=0.002）（图3D）。

3 讨论

偏头痛是一种慢性疾病，影响了约6%的男性和15%～18%的女性[2，7，15]。偏头痛的发生可能与神经源性和神经血管源性因素有关，并且受遗传及环境因素的影响，但是其病理生理机制尚不明确[7]。近来关于偏头痛与RLS的研究成为热点，不同的学者得出了不同的结论。一些研究发现，偏头痛的患者RLS发生率是正常人群的2倍[7，16-17]；也有一些研究指出，偏头痛与RLS无关[7，18]；还有一些研究发现RLS与先兆偏头痛有关，与无先兆偏头痛无关[19-21]。在本研究中，我们发现RLS与偏头痛密切相关，特别是在先兆偏头痛的患者中，但是这种相关性只存在于大量分流时。

图2 各组各级别右向左分流所占比例

图3 各组阳性率、大量分流率、小量分流率示意图

1998年，Del Sette等[16]研究了44例先兆偏头痛患者和50例健康者，41%（18/44）的偏头痛患者和16%（8/50）的健康者RLS阳性（P＜0.005），他们得出的结论是RLS的阳性率在先兆偏头痛组显著多于健康组。1999年，Anzola等[19]发现卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）与先兆偏头痛有关，与无先兆偏头痛无关。随后，Anzola和同事做了进一步的病例对照研究，共纳入113例先兆偏头痛患者，53例无先兆偏头痛患者和25例年龄匹配的健康者，得出了与之前相同的结论[20-21]。在2005年，Schwerzmann等评估了RLS分流量与先兆偏头痛的关系，指出小量分流的发生率在先兆偏头痛组［10%，95%可信区间（confidence interval，CI）5%～18%］和健康组（10%，95%CI 5%～18%）无差别，但是中量分流率和大量分流率在先兆偏头痛组远高于健康组（38%，95%CI 28%～48% vs 8%，95%CI 2%～13%，P＜0.001）[5]。但是近来Garg等的一项研究未发现偏头痛患者与健康者PFO的发生率有差别（26.4% vs 25.7%，P=0.90），而且也未发现先兆偏头痛组与无先兆偏头痛组PFO的发生率有差别（26.8% vs 26.1%，P=0.93）[7]。

在本研究中，纳入了217例偏头痛患者和100例健康者，发现RLS的阳性率在先兆偏头痛组为66.1%，与西方国家报道的41%～72%相似，但是大量分流率（37.3%）高于Schwerzmann报道的27%[5]。进一步的分析发现，RLS在偏头痛组与健康组、先兆偏头痛组与无先兆偏头痛组、先兆偏头痛组与健康组之间存在差异，但是无先兆偏头痛组的阳性率与健康组之间无差异（图2～图3）。而且有意思的是，在所有组间比较时，大量分流率均存在差异，而小量分流率均无差异（图2～图3）。这说明大量分流可能是偏头痛的一个原因。

RLS与偏头痛之间的机制尚不明确。一个理论是肺循环里的一些亚临床的栓子和代谢产物直接进入了体循环，造成三叉神经和脑血管的激惹，从而引起偏头痛发作[22-23]；另有学者认为PFO引起短暂性血氧不足，可以导致无症状梗死及偏头痛发作[22，24]。

本研究描述了中国偏头痛患者（先兆偏头痛和无先兆偏头痛）和健康人群中RLS的特点，并且评估了分流量大小与偏头痛的关系。在本研究中，我们尽量选择年龄与性别与偏头痛组匹配的健康志愿者，但是由于健康志愿者主要来自医院的员工，最终健康组的年龄较偏头痛组和无先兆偏头痛组稍年轻，但是组间性别均匹配良好。各组的平均年龄均在30～40岁，所以年龄造成的偏倚在可接受的范围内。同时，由于经胸超声是半侵入式检测，一些患者不愿意接受，所以我们不能更详细区分RLS阳性的受试者中PFO和肺动静脉瘘各占多大比例。因此，需要更加深入、细致的研究进一步探讨RLS与偏头痛的关系。

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【点睛】

本研究分析了国人偏头痛患者右向左分流的发生率高达44.2%，其中先兆偏头痛组为66.1%。RLS与偏头痛的发生有密切关系，尤以先兆偏头痛为著。

（Y.Yang，Z.N.Guo，J.Wu，et al. Prevalence and Extend of Right-to-left Shunt in Migraine:a Suivey of 217 Chinese Patients[J].European journal of neurology，2012，19：1367-1372.）