焦虑症患者临床治愈前后脑血流调节的变化

邢英琦，郭珍妮，杨乐，闫硕，杨弋

焦虑症是一种以焦虑情绪为主的神经症，其临床表现多样，常见的有心悸、气急、头晕头痛、出汗、呼吸困难等。但是由于缺乏客观的证据，这些症状常被认为是心理因素所致的功能性表现，一直未引起临床足够的重视，导致焦虑症患者不能及时接受治疗[1]。近来的研究发现，焦虑症的迁延与多种躯体疾病相关，特别是心脑血管疾病，其机制不明[2-4]。Gur、Giardino和Faravelli等学者都发现，焦虑症的患者存在脑血流调节的异常[5-7]。Faravelli等解释这一现象可能与自主神经调节的异常有关。在前期研究中，我们应用经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）清晰直观地观察了焦虑症患者卧位-立位-卧位整个过程中脑血流调节的动态变化，也发现焦虑症的患者存在脑血流调节的异常[8]。本研究中我们扩大了样本量并进行了6个月的随访，分析焦虑症患者临床治愈前后脑血流调节的变化情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年8月～2012年8月在吉林大学白求恩第一医院神经内科及心理卫生科门诊连续就诊的焦虑症患者。若患者满足以下条件则纳入焦虑症组：①经头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）排除颅内器质性病变；②经TCD、颈动脉超声排除脑动脉及颈动脉狭窄；③排除其他系统器质性病变所致的焦虑（如肝肾功能损害、可以影响内分泌的肿瘤和疾病等）；④既往无高血压、糖尿病病史；⑤血常规、肝肾功能、血糖、血脂检查正常；⑥患者近1个月未服用抗精神病药和血管活性药物；⑦经汉密尔顿焦虑量表确诊为焦虑症（评分≥14分）；⑧有焦虑症症状超过3个月；⑨患者签署知情同意书，自愿入组。本研究已通过吉林大学第一医院伦理委员会审核。经过筛选，共纳入焦虑症患者50例。同时纳入性别、年龄匹配的健康志愿者50例作为对照组（来源为体检中心的健康体检者）。对照组汉密尔顿焦虑量表评分≤6分，既往身体健康。汉密尔顿焦虑量表评分由2名受过量表培训的一致性达到0.97的神经内科医师进行，记录平均分。

焦虑症组和健康对照组均做TCD卧-立位脑血流检测（EMS-9，深圳市德力凯公司，中国），记录卧位与立位大脑中动脉平均脑血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV）的差值。焦虑症组患者给予抗焦虑治疗（帕罗西汀，初始剂量20 mg/d，2周后每周增加10 mg至最佳剂量，最大剂量不超过50 mg/d），然后由神经内科随访中心安排专人门诊随访6个月，随访期间每月进行1次汉密尔顿焦虑量表评估，根据评分调整抗焦虑药物的用法、用量。在随访期内，如汉密尔顿焦虑量表评分转为正常（≤6分）[9]，则复查TCD卧-立位脑血流后，终止该病例的随访，将该病例纳入治愈组；如在6个月门诊随访结束时汉密尔顿焦虑量表评分仍≥14分，则复查TCD卧-立位脑血流，并归入未愈组；如评分在6～14分，则归入疗效不明确组，不再复查TCD卧-立位脑血流。

1.2 TCD卧-立位脑血流检测方法卧-立位脑血流检测需在安静舒适的环境中进行，以排除环境对CBFV的影响。检查时患者清醒、情绪平稳，在检查前测量受试者卧-立位血压。应用2 MHz探头在50～60 mm深度探查到一侧大脑中动脉后，应用头架将探头固定（自动检测头架，深圳市德力凯公司，中国）。嘱受试对象安静平躺2 min，而后在8 s内迅速站起，并保持平稳站立2 min，随后再平躺观察2 min[10]。整个过程在15 min内完成，并通过TCD对患者大脑中动脉CBFV进行实时监测，描记卧-立位曲线图。以卧位时CBFV为基线，立位时的CBFV与其比较，计算并记录大脑中动脉卧-立位脑血流差值。试验结束后计算并记录左上肢平均动脉压（舒张压+1/3脉压差）。TCD由不知患者入组情况的医师盲法检查。

1.3 统计分析 应用SPSS 17.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间两样本均数比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，采用秩和检验；计数资料以例数（百分比）表示，两样本率比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05认为差异有显著性。

2 结果

2.1 一般资料比较 焦虑症组患者50例，男性6例（12.0%），女性44例（88.0%），年龄（41.3±13.9）岁，汉密尔顿焦虑量表评分（19.5±6.1）分。健康对照组50例，男性10例（20%），女性40例（80%），年龄（40.5±12.7）岁，汉密尔顿焦虑量表评分（3.6±1.5）分。两组患者性别、年龄、卧位及立位的平均动脉压［卧位（86.1±10.3）mmHg vs （89.5±10.8）mmHg；立位（88.2±10.7）mmHg vs （88.6±10.2）mmHg］均无显著差异。

2.2 卧-立位脑血流检测结果 焦虑症组卧位CBFV（61.7±11.4）cm/s，立位CBFV（51.9±13.1）cm/s，卧-立位脑血流差值11.0（3.8～15.0）cm/s；对照组卧位CBFV（60.2±14.0）cm/s，立位CBFV（56.7±14.7）cm/s，卧-立位脑血流差值4.0（2.3～6.0）cm/s。统计结果如下：①焦虑症组卧位与立位CBFV存在差异（P＜0.001）；②对照组卧位与立位CBFV存在差异（P＜0.001）；③两组卧位基线水平CBFV无差别（P=0.61），但是焦虑症组卧-立位脑血流差值大于对照组（P＜0.001）（图1）。

焦虑症组50例患者治疗后，临床治愈22例，未愈17例，汉密尔顿量表评分在6～14分者5例，失访6例。治愈组年龄（42.0±14.5）岁，男性3例，女性19例；未愈组年龄（37.2±12.2）岁，男性2例，女性15例，两组年龄、性别差异无显著性。治愈组治疗前卧-立位脑血流差值为（9.9±6.7）cm/s，治疗后卧位CBFV（61.6±11.0）cm/s，立位CBFV（57.5±9.7）cm/s，卧-立位脑血流差值（4.2±3.4）cm/s；未愈组卧位CBFV（60.7±12.1）cm/s，立位CBFV（51.6±14.0）cm/s，卧-立位脑血流差值（9.1±5.7）cm/s。统计分析发现：①治愈组治疗后较治疗前卧-立位脑血流差值减小（t=4.2，P＜0.001）；②治愈组治疗后卧-立位脑血流差值与正常对照组卧-立位脑血流差值无统计学差异（Z=－0.7，P=0.50）（图2）；③未愈组治疗后卧-立位脑血流差值较对照组大（Z=－3.0，P=0.007）；④治疗后治愈组卧-立位脑血流差值较未愈组减小（t=3.3，P=0.003）。

图1 1例健康人与1例焦虑症患者卧-立位脑血流变化

图2 焦虑症患者治疗前与治疗后卧-立位脑血流的变化图谱

3 讨论

近年来有研究发现，情感变化时CBFV可随之变化[7，11-12]。Stoll等应用TCD监测情感刺激对大脑中动脉平均血流速度的影响时发现，人在情绪紧张时CBFV增快[11]。Faravelli等发现惊恐发作的患者在未愈期和治愈期均存在大脑中动脉CBFV的降低[7]。Gibbs等应用TCD通过过度换气方法发现，惊恐障碍的患者基底动脉CBFV降低更明显，严重时可引起脑缺血[12]。在本研究中，我们尝试应用TCD卧-立位脑血流检测直观地分析焦虑症患者体位变化时CBFV的动态变化情况，并且发现焦虑症患者存在特殊的血流动力学特点。

在正常人，站立后维持CBFV稳定的机制较复杂，主要涉及自主神经和脑血流自动调节两个方面。由卧位突然转为立位时，由于重力的作用，血压在15 s内有一迅速下降期，CBFV随之瞬间下降，当机体血压降至最低点时，由于压力反射使交感神经紧张性增强和迷走神经紧张性减弱，血压迅速升高，CBFV也随之反弹至卧位基线水平或超出基线，此调节在立位后30 s内基本完成。随后由于心-脑血管调节的平衡，CBFV会稍下降，稳定在卧位基线水平或稍低于基线，这一阶段脑血流自动调节起主要作用，可能的机制涉及肌源性学说、代谢学说、神经源性学说、内皮细胞源学说等[13-17]。本研究对对照组进行的TCD卧-立位脑血流检测也证实了上述理论。

我们在对焦虑症组患者的研究中发现，大部分患者CBFV反弹可达到卧位基线水平，但是即使如此，焦虑症患者在站立后也很难将CBFV调整到对照组的水平，说明这些患者存在脑血流调节的异常，无法在机体心-脑血管调节稳定时维持正常的CBFV。还有一部分焦虑症患者CBFV无法反弹至卧位基线水平，站立后更难将CBFV维持在正常水平。这一部分患者可能存在自主神经调节和脑血流自动调节的双重损害。这一结果与Faravelli应用倾斜床所得的结果相似，但是Faravelli的研究指出，即使焦虑症的患者临床得到治愈，其CBFV仍然会显著降低[7]。而我们的研究发现，焦虑症治愈后其卧-立位脑血流差值可减小到与对照组相同的水平，而未愈组则仍存在较大的卧-立位脑血流差值，这说明焦虑症患者临床治愈后，机体对CBFV的调节是可以恢复正常的。这两个研究得出不同结论的原因可能是由于入组标准、检验的方法学等原因造成的。Faravelli的研究选择的是惊恐发作的患者[7]，而我们选择的是慢性焦虑症，病程超过3个月的患者，二者的临床表现及发病机制可能有很大不同。

本研究是在对脑血流调节认识的基础上，应用TCD动态监测焦虑症患者CBFV的变化特征，本研究发现，焦虑症患者的确存在卧-立位脑血流的异常。本研究还发现，焦虑症患者的卧-立位脑血流的变化是可逆的，经过治疗后可以恢复正常。由于本研究的样本量较小，尚需进一步多中心、大样本的临床研究验证其准确性。

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