离子液体辅助巴洛沙星的绿色合成*

何新蕾郝二军张玲邱盼盼

离子液体辅助巴洛沙星的绿色合成*

何新蕾①郝二军②张玲①邱盼盼②

目的：研究离子液体辅助巴洛沙星的合成路线。方法：以1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯和3-甲胺基哌啶为起始原料，在绿色反应介质离子液体[bmim]PF6中合成新药巴洛沙星。结果：在离子液体中合成巴洛沙星，总产率为68.5%。最佳反应时间应控制在6 h左右；离子液体经过5次重复使用以后，新药巴洛沙星的收率才开始明显降低；在合成新药巴洛沙星时使用不同的离子液体对产品收率影响不大。结论：该方法反应条件温和，操作简便，产率高，产品纯度高，有机溶剂残留低等优点，且反应介质离子液体可循环利用。

巴洛沙星； 绿色合成； 离子液体

由日本中外制药与韩国Choongwac制药联合研究开发的最新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药巴洛沙星（Balofloxacin）是新型广谱高效抗菌素，具有广阔的市场应用前景。2002年3月以商品名“Q-roxin”在韩国上市销售，临床使用的是二水合物[1-5]。其化学名：1-环丙基-6-氟-7-（3-甲胺基-1-呱啶基）-8甲氧基-4-氧代-1，4二氢喹啉-3羧酸二水合物。文献报道的巴洛沙星的合成工艺收率较低，选择性差，而且大量使用甲醇、乙腈等有毒有机溶剂，不可避免地对环境造成污染。绿色替代溶剂离子液体作为一种新型绿色反应介质，近年来获得了突飞猛进的发展，已在多种医药中间体合成中得到了应用，表现出一些独特的优势[7-15]。本文研究了新药巴洛沙星在离子液体中的合成路线，并考察了反应时间、不同的离子液体以及离子液体的重复使用次数对新药巴洛沙星收率的影响，该合成路线制备出的产品纯度高，有机溶剂残留低，而且产率较高，离子液体可重复使用，既降低了反应成本，又大大减少了对环境的污染，有利于工业化生产。合成路线见图1。

图1 新药巴洛沙星的合成路线

1 材料与方法

1.1 主要试剂与仪器 核磁共振波谱仪（德国Bruker DPX-400M）核磁共振仪；PE-2400型元素分析仪（美国PE公司）；FTS-40型傅立叶变换红外分光光度仪（美国BIO-RAD公司）；KBr压片；日本岛津DT-40型热分析仪；美国惠普Agilent HP1200型高效液相色谱仪。所用试剂均为分析纯。

1.2 中间体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯（化合物3）的制备 向500 mL干燥的三口烧瓶中，依次加入硼酸28.6 g（0.46 mol）和乙酸酐155 mL（1.64 mol），于110～120 ℃搅拌反应2 h。稍冷，加入乙酸155 mL，同温度下，搅拌2 h，降温至80 ℃以下，加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（化合物2）100 g（0.31 mol），于80～100 ℃搅拌反应6 h。反应液减压蒸去约2/3混合溶剂，降至室温，将残余物倾入600 mL冰水中，继续搅拌2 h。过滤，滤饼依次用大量水、少量乙醇清洗，真空干燥，得白色固体120.6 g，收率96.12%。mp：113～117 ℃。TLC展开剂：甲醇，Rf=0.62。

1.3 巴洛沙星的制备 向500 mL干燥的反应瓶中，加入化合物3 100 g（0.24 mol），3-甲胺基哌啶二盐酸盐84 g（0.45 mol），三乙胺37 mL（0.27 mol），[bmim] BF4离子液体200 mL，于50～60 ℃反应6 h（文献[1-2]报道24 h）。TLC显示反应完毕（展开剂，C2H5OH：NH3.H2O=5：1，Rf=0.39）。加入25%NaOH溶液280 mL，加热至80 ℃搅拌反应3 h。TLC显示反应完毕（展开剂，C2H5OH：NH3.H2O=5：1，Rf=0.36）。向反应液中加入370 mL水，搅拌用20%乙酸调pH至9，继续搅拌2 h，过滤，依次用水、乙酸乙酯洗涤。真空干燥，得类白色粉末状固体（粗品）60.8 g，粗品用乙醇/水（1：1，V/V）来精制，得类白色粉末状固体（巴洛沙星二水物）50.6 g，收率为93.82%。mp：121～123 ℃（文献值：122～124 ℃），含量：99.78%（HPLC面积归一化法，文献[3]报道99.61%）。样品（C、H、N、F）的元素分析测定值（m%，括号内为计算值）：C56.59 （56.46），H6.65（6.63），N9.84（9.88），F4.40（4.47）（氟的测定采用氧瓶法）。IR：3397 cm-1，1327 cm，1284 cm-1，1627 cm-1，2422 cm-1，1627 cm，3019 cm-1，1581 cm-1，1550 cm-1，823 cm-1、736 cm-1，2949 cm-1、2863 cm-1，1460 cm-1、1372 cm-1；1HNMR（ 溶 剂CF3COOD）：δ1.05（s，2H），1.28（m，2H），1.86（m，3H），2.21（s，1H），2.83（s，3H），3.34（t，1H），3.50（d，3H），3.69（s，3H），3.84（d，1H），4.36（s，1H），7.91 （d，1H），9.16（s，1H）。该样品的红外光谱图特征、核磁图谱、元素分析结果与目标化合物巴洛沙星的化学结构符合[2-4]。

2 结果

2.1 巴洛沙星总产率 在离子液体中合成巴洛沙星，总产率为68.5%。

2.2 反应时间对新药巴洛沙星收率的影响 在离子液体中合成新药巴洛沙星时，其他实验条件保持不变，考察不同的反应时间对巴洛沙星产率的影响，实验结果见图2。

由图2可见，反应时间较短时，巴洛沙星收率较低；反应时间达到6 h时，收率较高，再延长反应时间，收率提高不大，而且制备的产品纯度降低，副产物较多，所以最佳反应时间应控制在6 h左右。

图2 反应时间对巴洛沙星收率的影响

2.3 离子液体重复使用次数对新药巴洛沙星收率的影响 反应介质能否重复利用是“绿色化学”关注的重要内容。保持其他实验条件不变，考察所用离子液体的重复使用次数对新药巴洛沙星收率的影响，实验结果见图3。

图3 离子液体重复使用次数对巴洛沙星收率的影响

由图3可见，离子液体经过5次重复使用以后，新药巴洛沙星的收率才开始明显降低，说明离子液体在合成新药巴洛沙星时可多次重复使用。

2.4 不同离子液体对新药巴洛沙星收率的影响 相同条件下分别考察了不同的离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（[bmim]BF4）、N-乙基吡啶四氟硼酸盐（[EPy]BF4）和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（[bmim]PF6）对新药巴洛沙星收率的影响，收率依次为：93.82%、93.73%、93.51%。在合成新药巴洛沙星时使用不同的离子液体对产品收率影响不大。

3 讨论

在离子液体介质中合成新药巴洛沙星，不仅提高了产品的收率，而且大大缩短了反应时间，降低了有机溶剂残留量，所得新药巴洛沙星的纯度高，符合药用标准。离子液体在合成新药巴洛沙星的反应中既起到溶媒作用又起到催化作用，且可以多次有效重复使用，既节约了成本，又减少了对环境的污染。而使用不同的离子液体1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（[bmim]BF4）、N-乙基吡啶四氟硼酸盐（[EPy]BF4）和1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（[bmim]PF6）作反应介质，对新药巴洛沙星收率的影响不大。

总之，在离子液体中合成新药巴洛沙星是一条有效的新绿色合成途径，并表明离子液体这一绿色反应介质在药物合成中具有广阔的应用前景。

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Green Synthesis of Balofloxacin by Ionic Liquids

HE Xin-lei，HAO Er-jun，ZHANG Ling，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：127-129

Objective：To study the synthesis of balofloxacin by ionic liquids.Method：Balofloxacin was synthesized from 1-cyclopropyl-6， 7-difluoro-1， 4-dihydro-8-methoxy-4-oxoquinoline boron diethyl carboxy-late with 3-methylaminopiperidine in ionic liquids.Result：Balofloxacin was synthesized in ionic liquids， the total yield was 68.5%. The best response time should be controlled at about 6 h. Ionic liquid after repeated use for 5 times， the drug yield of Balofloxacin began to decrease. There was no effect for the product yield when used different ionic liquid to synthesize Balofloxacin.Conclusion：The method has the advantages of mild reaction condition， simple operation， high yield， high product purity， residual organic solvents is low， and the reaction medium ionic liquid can be recycled.

Balofloxacin； Green synthesis； Ionic liquid

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.044

2014-02-12） （本文编辑：蔡元元）

河南省教育厅科学技术研究重点项目（13B350079）

①漯河医学高等专科学校 河南 漯河 462002

②河南师范大学化学化工学院

何新蕾

First-author’s address：Medical College of Luohe，Luohe 462002，China