α-硫辛酸对2型糖尿病认知功能障碍患者血清同型半胱氨酸的影响及机制探讨*

刘巍时艳

α-硫辛酸对2型糖尿病认知功能障碍患者血清同型半胱氨酸的影响及机制探讨*

刘巍①时艳①

目的：探讨α-硫辛酸对2型糖尿病认知功能障碍患者血清同型半胱氨酸（Hcy）的影响及可能机制。方法：根据简易精神状态量表（MMSE）将2型糖尿病患者分为认知功能障碍组（CI组）35例及无认知功能障碍组（NCI组）35例。同时选取正常对照组（NC组）35例。CI组及NCI组给予α-硫辛酸治疗2周，NC组给予生理盐水对照。检测治疗前后各组的Hcy水平。结果：CI组及NCI组的Hcy水平较NCI组均明显升高，且CI组高于NCI组（P＜0.05）。治疗后，CI组及NCI组的Hcy水平较治疗前均明显降低（P＜0.05）；CI组较NCI组降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：高Hcy血症可加重糖尿病认知功能障碍，α-硫辛酸有预防和治疗的作用。

α-硫辛酸； 2型糖尿病； 认知功能障碍； 同型半胱氨酸

近年来由糖尿病引起的中枢神经系统损害受到人们的重视，研究者们力求探究其发病机制及防治措施。其中糖尿病认知功能障碍成为研究热点。糖尿病与大脑老化、痴呆有许多共同的发病机制，它是老年性痴呆的独立的危险因素[1]。大量研究证明，高同型半胱氨酸血症是痴呆和Alzheimer病（AD）的独立危险因素[2]。α-硫辛酸（α-lipoic acid，α-LA）作为一种抗氧化剂，可通过直接清除体内自由基发挥其抗氧化作用。本研究通过观察α-LA治疗后同型半胱氨酸（Hcy）水平的变化，探讨糖尿病认知功能障碍的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按2013年中国糖尿病治疗专家共识T2DM诊断标准，选取本院内分泌科住院的T2DM患者70例，根据简易精神状态量表（MMSE）将其分为认知功能障碍组（CI组）35例及无认知功能障碍组（NCI组）35例。选取同期门诊体检者35例作为对照组（NC组），经葡萄糖耐量试验（OGTT）排除糖尿病、糖耐量低减和空腹葡萄糖受损者。所有受试者均无甲减、肝、肾、骨关节病、肿瘤及精神类疾病史，并了解受教育年限及职业。脑血管病变等的发生情况为：CI组8例，NCI组9例，NC组7例，其发生率在各组间的分布相似。三组患者的性别、年龄、受教育年限比较差异均无统计学意义（P＞0.05），CI组及NCI组DM病程、FBG及HbA1c比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组患者一般资料的比较

1.2 方法 采用MMSE对入选患者进行认知功能的评估，分为CI组及NCI组。NC组为健康对照组，同时经过MMSE筛查无认知障碍。所有对象均过夜禁食12 h，于次日清晨空腹采取肘静脉血6 mL，测定血清Hcy、FBG、HbA1c。采用免疫比浊法测定Hcy，采用高效液相色谱法测定HbA1c。本研究将高Hcy血症范围定为＞20 μmol/L。CI组及NCI组分别给予α-硫辛酸（亚宝药业太原制药有限公司，生产批号：130923A）600 mg，加入0.9%生理盐水250 mL避光静脉滴注，1次/d。NC组给予生理盐水对照。2周后再次抽血检测血清Hcy。

1.3 统计学处理 应用SPSS 12.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（±s）表示，组内比较采用两样本t检验，组间比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

各组血清Hcy的比较 治疗前，CI组及NCI组的血清Hcy水平较NCI组均明显升高，且CI组高于NCI组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，CI组及NCI组血清Hcy水平较治疗前明显降低（P＜0.05）；CI组较NCI组有下降趋势，但无统计学意义（P＞0.05）。NC组无明显变化。见表2。

表2 各组血清Hcy水平的比较（±s） μ mol/L

表2 各组血清Hcy水平的比较（±s） μ mol/L

*与本组治疗前比较，P＜0.05

组别 治疗前 治疗后CI组（n=35） 25.2±3.5 12.1±3.9*NCI组（n=35） 17.2±2.7 13.5±1.4*NC组（n=35） 8.9±2.6 8.6±2.7

3 讨论

糖尿病在全球的发病率呈逐年上升趋势，尤其是发展中国家，其引起的急慢性并发症给患者带来了沉重的负担和不可逆的身心损害，致残致死率亦呈逐年增加。在其中枢神经系统并发症中，临床医生对糖尿病性昏迷认识和接触较多，但糖尿病引起的认知功能障碍也是糖尿病中枢神经系统的慢性并发症之一。其发病隐匿，容易被其他病情掩盖，在临床上不容易发现和诊断。其发病机制也比较复杂，目前已有研究证明，其不仅与高糖毒性及血糖波动有关，还与血管损伤、神经递质代谢紊乱、氧化应激等直接或间接作用有关[3]。

认知功能属于大脑皮质的高级活动范畴，包括感觉、知觉、注意、记忆、理解和智能等。认知障碍包括注意障碍、记忆障碍、抽象思维障碍、信息整合障碍。糖尿病认知障碍的主要表现可概括为学习能力下降、记忆功能减退、语言、理解、判断等能力受影响，可伴有神情淡漠、表情呆滞、反应迟钝，严重者生活不能自理。其中学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现[4]。相关研究表明，神经心理或是神经电生理研究结果均提示，糖尿病患者存在广泛皮质神经功能障碍。

其发病机制考虑为：（1）高血糖时糖代谢异常，神经递质如乙酰胆碱、神经肽Y、P物质、脑啡肽、生长抑素和血管活性肠肽发生改变，线粒体功能障碍，并进一步激活凋亡相关蛋白caspase-3，从而引起神经细胞凋亡；醛糖还原酶活性显著增高，使过多的山梨醇在体内积累，可引起细胞高渗和水肿，从而造成神经细胞损伤；血液黏稠度明显增高，血流缓慢，血液呈高凝状态，同时血管内皮细胞损伤及功能失调，导致脑血管病变，较高水平的血糖长期、慢性作用可使管壁增厚，最后管腔闭塞，引起脑组织缺血、缺氧、变性，最终导致认知障碍[5]。（2）低血糖时脑组织缺氧、能量代谢异常，神经元功能受损，甚至坏死，致脑功能障碍。（3）胰岛素作为一种神经营养因子，其受体广泛分布于海马CA1区，胰岛素及其受体的缺乏，可引起神经元超微结构改变，甚至退行性变。近年来一些研究表明，胰岛素抵抗也可以通过各种机制改变脑组织的神经生理功能，加速大脑老化的过程，在认知障碍的发生发展中起重要作用。

Hcy是一种含硫的氨基酸，参与体内蛋氨酸循环，也是能量代谢以及需甲基化反应的重要中间产物，其生理作用在于为合成多种重要生理活性物质过程提供甲基，并参与蛋白质的合成[6]。目前研究认为， 高Hcy血症除了是心、脑血管疾病的独立危险因素，也是糖尿病慢性并发症的独立危险因素。同时，糖尿病也会引发高Hcy血症。研究发现，糖尿病大血管及微血管病变时Hcy代谢异常升高，其机制可能与糖尿病胰岛素缺乏致蛋白质合成减少、Hcy代谢相关酶活性减低及Hcy合成辅助因子减少等有关[7-8]。李颖等[9]通过临床试验发现糖尿病认知功能障碍组较非认知功能障碍组Hcy升高。这一结论与本文一致。提示高Hcy 是2型糖尿病合并血管性轻度认知障碍（MCI）发生的独立危险因素[10]。本研究结果也提示糖尿病组（包括认知障碍组和非认知障碍组）均较对照组Hcy升高（P＜0.05），提示了认知障碍与Hcy含量相关，这一结果与杨昊翔等[11]研究结果一致。王晓楠等[12]亦研究发现在老年2型糖尿病中，合并高Hcy血症将会增加MCI的发病率。Ehrlich等[13]在动物研究中发现Hcy等一些血管损伤因子可破坏血脑屏障，影响空间记忆能力。提示高Hcy血症是认知障碍的原因。其作用机制可能为Hcy升高可直接损伤神经元，并可通过损伤微循环影响大脑功能[14]；Hcy升高可造成血管内皮细胞损伤，导致血管功能障碍，使内皮细胞逐渐老化，自由基产生较多，同时可使NO活性降低，VWF等细胞因子增加，进而引起血液纤溶功能紊乱，形成血栓，促进动脉粥样硬化，直接和间接影响认知功能，形成一个互相作用的恶性循环。

α-硫辛酸是一种强抗氧化剂，可改善氧化应激状态，清除自由基，增强机体抗氧化能力，可改善糖尿病及其并发症的发生发展[15]。关于α-硫辛酸治疗糖尿病认知障碍的文献在国内外都比较少见，但已有文献研究提示α-硫辛酸可改善Alzheimer病患者的认知功能[16]。糖尿病引起的认知障碍与Alzheimer病的发病机制有相似之处，那么α-硫辛酸能否改善糖尿病认知障碍呢？在本研究中，通过α-硫辛酸治疗后，CI组及NCI组Hcy较治疗前明显降低，且CI组降低更明显，提示α-硫辛酸阻止了Hcy的升高，并使Hcy水平下降，因此可延缓糖尿病认知障碍的进展。治疗后CI组与NCI组的Hcy水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），考虑可能与样本量小有关。治疗后CI组及NCI组Hcy虽有显著下降，但仍较NC组水平高，提示α-硫辛酸治疗有明显的治疗作用，但是有限的。关于作用机制考虑与对抗氧化应激、减轻血管及神经细胞损伤、清除自由基等相关。本研究若能进一步检测凋亡相关因子、氧化活性相关产物等水平，将在深化研究其发病及治疗机制方面更有说服力。

综上，高Hcy血症可加重糖尿病认知功能障碍，α-硫辛酸可显著降低Hcy水平，对糖尿病认知障碍有预防和治疗的作用，本研究为临床医生治疗糖尿病认知障碍提供有力的手段。

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Explore the Effect of α-lipoic Acid on Serum Homocysteine of Type 2 Diabetes with Cognitive Impairment and the Mechanism

LIU Wei，SHI Yan.//Medical Innovation of China，2014，11（24）：001-003

Objective：To determine the effect of α-lipoic acid on serum homocysteine （Hcy） of type 2 diabetes with cognitive impairment and the mechanism.Method：According to the Mini-Mental State Examination （MMSE）score， the type 2 diabetic patients were divided into two groups， one including 35 cases with cognitive impairment（the CI group）， the other with 35 cases with non-cognitive impairment （the NCI group）； and 35 normal participants were selected as the control group（the NC group）. The CI group and the NCI group were treated with α-lipoic acid for 2 weeks， and who in the NC group were treated with normal saline. Hcy was measured before and after treatment of the three groups.Result：Before treatment， the Hcy level of the CI group and the NCI group was significantly higher than that in the NC group， and the CI group was higher than that in the NCI group （P＜0.05）. After the treatment of α-lipoic acid， the Hcy level of the CI group and NCI group was significantly lower than before （P＜0.05）； and the CI group was lower than that in the NCI group， but there was no statistically significant difference （P＞0.05）.Conclusion：Hyperhomocysteinemia can aggravate the diabetic cognitive impairment， and α-lipoic acid is effective on the prevention and treatment of it.

α-lipoic acid； Type 2 Diabetes； Cognitive impairment； Homocysteine

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.24.001

2014-02-29） （本文编辑：蔡元元）

辽宁省博士科研启动基金（20111132）

①沈阳市第一人民医院 辽宁 沈阳 110041

刘巍

First-author’s address：Shenyang First People’s Hospital，Shenyang 110041，China