皮质下血管性轻度认知障碍患者的多模式磁共振研究

徐群，曹雯炜，周滟，李焰生

皮质下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular diseases，SIVD）由皮质下多发腔隙性梗死（lacunar infarcts，LNs）和缺血性白质病变（white matter lesions，WMLs）所致，是造成血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的重要原因[1]。按严重程度，VCI可以分为血管性轻度认知障碍（vascular mild cognitive impairment，VaMCI）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD），前者是后者的高危人群，也是VCI早期识别和重点干预对象[2]。

神经影像的发展对VCI的识别和诊断起了重要的作用，磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术已能提供对脑白质完整性的直接评价[3]，因此，本研究对一组非痴呆SIVD患者进行详细认知评定、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）常规和DTI检查，以明确SIVD患者早期认知损害较为敏感的影像学指标。

1 对象和方法

1.1 研究对象 上海交通大学医学院附属仁济医院卒中二级预防门诊连续登记的SIVD患者。纳入标准：①年龄50～85岁；②受教育年数＞6年；③头部MRI检查符合Galluzzi提出的SIVD影像学诊断标准[4]；④距最近一次症状性缺血性卒中病史≥3个月；⑤配合神经心理学检查；⑥改良Rankin量表评分≤3分；⑦患者同意参与研究并签署知情同意书。排除标准：①非血管性白质病变；②其他明确原因引起的认知障碍病史；③严重心、肝、肾等脏器疾病或未经药物控制的精神疾病；④汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Depression Rating Scale，HDRS）17项评分≥18分；⑤经美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（National Institute for Neurological Disease and Stroke Associationthe Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences，NINDSAIREN）标准诊断为很可能VaD[5]。

1.2 研究方法

1.2.1 人口社会学和血管危险因素资料的收集 记录所有患者性别、年龄、受教育年限和血管危险因素，后者包括高血压［入选时收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg］、糖尿病（入选时空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白≥6.5%）、高胆固醇血症［入选时总胆固醇＞5.70 mmol/L和（或）低密度脂蛋白胆固醇＞3.40 mmol/L］和吸烟（入选前6个月吸烟频率＞4次/周，平均烟量＞1支/天）。如果患者过去史中明确有高血压或糖尿病，但已经正规治疗，即使入选时检查在正常范围，也认定为具有该项危险因素。

1.2.2 神经心理学测查 ①总体认知筛查：蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。②注意-执行功能：交替连线试验耗时数、Stroop色词测验耗时数、动物范畴流畅性测验。③记忆-学习功能：听觉词语学习测验，分析指标为短时、长时延迟回忆和再认正确数；Rey-O复杂图形延迟回忆。④语言能力：30个字词的波士顿命名测验。⑤空间能力：Rey-O复杂图形复制。神经心理学测验评分低于年龄和教育相匹配正常人群组均数（常模）的1.5个标准差，认为该项测验异常。常模组神经心理学测验评分参照郭启浩等的研究[6-7]。⑥采用HDRS 17项评分进行抑郁症状评价。本研究将各项测验成绩转化为标准分（z score，z分），取各测验的z分均数作为该认知域的z得分。取各认知域z分的均数作为代表总体认知的z总分。以上神经心理检测均由同一位经过培训的神经内科医师完成。

1.2.3 日常生活功能评定 使用日常生活能力量表（activities of daily living，ADLs）进行评估。

1.2.4 认知状态诊断 ①无认知障碍（no cognitive impairment，NCI）：各项认知域测验均在正常范围内；②VaMCI：根据Frisoni等的标准[8]：一个或多个认知域的损害，定义为该认知域的任何一项神经心理测验结果异常；ADL正常或与以前的较高状态相比有所下降，但尚未导致ADL分级降低；或其ADL分级降低非由认知障碍原因所致；不符合痴呆的诊断标准。由于部分SIVD患者会有不同程度的躯体功能残疾，我们通过仔细询问患者病史，对ADL受损的原因进行鉴别。如果ADL下降与认知障碍同时出现，且与认知能力同步下降，即判定ADL的下降由认知障碍所致，患者就不能被诊断为VaMCI。

1.2.5 神经影像学检查及处理 使用3.0T Achieva，Philips磁共振机进行头颅MRI检查，扫描横断面T1加权像（T1weighted image，T1WI）［快速梯度回波T1WI，重复时间（repetition time，TR）=331 ms，回波时间（echo time，TE）=4.6 ms，层厚=4 mm］、T2加权像（T2weighted image，T2WI）（快速自旋回波T2WI，TR=3013 ms，TE=80 ms，层厚=4 mm）、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）T2WI［TR=11000 ms，TE=120 ms，反转时间（inversion time，TI）=2800 ms，层厚=4 mm］、DTI采用自旋回波-单次激发平面回波成像序列（TR=5600 ms，TE=80 ms，矩阵=256×256，视野=256 mm×256 mm，脉冲重复激发次数=3，层厚=4 mm，间距=0）。扩散敏感梯度加在15个不同方向，b值分别为800 s/mm2和0。

颅内体积（intracranial volume，ICV）和T2加权病变体积（T2weighted lesion volume，T2WLV）的计算：利用MRIcro软件在FLAIR T2WI所显示的病变，逐层勾画出颅脑和病灶的轮廓，运用自编软件计算相应组织的总体素。

DTI分析：使用最小平方的方法，对数据进行线性拟合，获得每个像素的平均弥散度（mean diffusivity，MD）和各向异性分数（fractional anisotropy，FA）。用MRIcro软件的半自动分割技术，从b=0的图像和MD、FA图像中去除脑外组织的体素，相应的体素从MD和FA的图像中去除。在FLAIR像上将T2WLV进行标记，相应体素从b=0的图像中去除，相应的体素也从MD和FA的图像中去除。应用统计参数地图2（Statistical Parametric Mapping 2，SPM2）技术将患者脑组织分割为灰质、白质和脑脊液。测定全脑白质（whole brain white matter，WBWM）和正常表观白质（normal appearing white matter，NAWM）的MD和FA。

海马体积测量：应用三维磁化强度预备梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo，MP-RAGE）获取T1WI全脑解剖MRI。双侧海马体积通过在冠状面图像上进行视觉评估和手动勾画轮廓，应用立体定向方法获取海马感兴趣区（region of interest，ROI）。ICV用以矫正海马体积。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0进行统计学分析。计量资料呈现或接近正态分布用均数加减标准差表示，采用单因素方差分析，非正态分布资料用中位数和25%、75%百分位数表示，采用非参数Kruskall-Wallis检验；计数资料行卡方检验。MRI参数与认知的相关性比较前者采用Pearson偏相关，后者采用Spearman秩相关，Pearson偏相关以年龄、性别和教育作为矫正。SIVD患者认知功能的独立相关因素分析采用多元逐步回归。显著性检验均以α=0.05为检验水准，以P＜0.05为有显著差异。

2 结果

共有32例非痴呆的SIVD患者入选研究，其中NCI组18例（56.3%），VaMCI组14例（43.7%）。

2.1 两组SIVD患者的人口学、血管危险因素与临床特点 SIVD患者平均年龄（67.5±7.8）岁，男性为主（87.5%），受教育（11.0±3.1）年。高血压是SIVD最常见的危险因素（75%），高于糖尿病（21.9%）、高胆固醇血症（28.1%）和吸烟（15.6%）。两组患者上述指标均无显著差异。VaMCI的MoCA评分为（22.9±3.1），低于NCI（26.3±2.0），P=0.005，两组患者的ADL和抑郁状态（HDRS＞7）患者比例无显著差异（表1）。

2.2 两组SIVD患者的认知特征 VaMCI组患者的注意-执行z分、记忆z分和认知总z分分别为－1.42（－1.83，－0.66）、－1.07（－1.56，0.21，）、－0.37（－1.27，－0.08），显著低于NCI组，后者分别为：0.23（－0.20，0.82），0.32（－0.19，0.88），0.45（－0.01，0.99），两组均有显著差异（注意-执行z分和认知总z分P＜0.001，记忆z分P=0.004）。

2.3 神经影像学特点 NCI组、VaMCI组WBWM的MD值分别为（0.84±0.03）×10-9·m2·s-1和（0.89±0.05）×10-9·m2·s-1，NAWM的MD分别为（0.87±0.04）×10-9·m2·s-1和（0.92±0.05）×10-9·m2·s-1，差异均有显著性；NCI组、VaMCI组WBWM的FA分别为（0.37±0.02）和（0.35±0.02），差异具有显著性，NAWM的FA分别为（0.35±0.02）和（0.33±0.02），差异也具有显著性（表2）。

2.4 SIVD患者神经影像与认知状态的相关性 SIVD患者WBWM的MD值、NAWM的MD值和FA值与注意-执行均相关，相关系数分别为－0.401（P=0.031）、－0.422（P=0.023）和0.409（P=0.027），NAWM的MD值与记忆相关，相关系数为－0.377（P=0.044）（表3）。

2.5 MRI常规定量指标和DTI参数与SIVD患者认知功能的多因素分析 以注意-执行z分、记忆z分和认知总z分为因变量，T2WLV、海马体积、WBWM和NAWM的MD值、FA值为自变量行多元逐步回归分析，结果显示仅NAWM的MD值与注意-执行（β=－0.453，P=0.009）、记忆（β=－0.414，P=0.019）和总体认知（β=－0.410，P=0.02）独立负相关。

表1 两组SlVD患者的人口学、危险因素、临床特点比较

表2 两组患者常规MRI与DTI的指标

3 讨论

目前认为，SIVD导致VCI的机制与白质损伤关系密切，SIVD常见的病理改变如腔隙性脑梗死、脑白质疏松可能导致皮质-皮质下以及皮质-皮质之间联系中断，继而造成认知障碍[9-10]。但也有研究发现，在常规MRI中白质损伤的标志物T2WLV总量与认知损害严重程度之间的相关性较弱[11]。有学者指出，常规MRI的技术进步使得WMLs在形态学上的敏感性日益增高，但却导致其特异度及其临床预测力的下降：目前WMLs在90%的老年人MRI影像中均可发现[12]；WMLs与血管病变因果关系还未完全明了，进展较慢的点状高信号提示其病变机制可能非缺血所致[13]；由LNs和WMLs所组成的T2WLV包含了脑部参差不齐的病理改变，从轴突完全变性一直到纤维结构保留完好的良性病理改变，其异质性可能导致其与认知状态的相关性较低[14]。新近开展的DTI技术通过测量分子弥散的方向性（FA值）和水分子的平均活动度（MD值）来评估白质超微结构的损伤，凡是破坏纤维束方向性和组织完整性的疾病均显示出FA值的下降和MD值的升高[15]。本研究结果显示，与NCI组相比，VaMCI组WBWM的MD值增加、FA值下降，而两组患者的T2WLV没有统计学差异，表明在早期认知障碍的SIVD患者即存在全脑白质完整性的破坏，与前期一些研究结果相一致[16-17]；本研究结果也表明，较常规MRI参数而言，DTI指标对SIVD患者的早期认知障碍更为敏感。

本研究发现，SIVD患者DTI的组间差异在NAWM中同样存在，而多因素回归分析进一步显示，仅NAWM的MD值与两组患者的注意-执行、记忆和总体认知水平独立相关，提示NAWM的白质完整性破坏是SIVD患者早期认知障碍的主要机制。目前，不完全梗死和低灌注已经得到越来越多的识别，最新的VCI定义认为，所有与脑血管病相关的认知障碍都是VCI的范畴，其中脑血管病涵盖了所有临床卒中或亚临床血管性脑损伤[2]。因此，一些在常规MRI上未见到明显异常的认知障碍患者也属于VCI的范畴（如与血流动力学机制等因素密切相关的认知障碍），且这些VCI患者的预后未必良好[18]。此外，即使常规MRI上T2WLV严重程度相近的患者，也可以伴随不同严重程度的白质完整性受损，这些完整性受到破坏的白质既可能存在于常规MRI可见的T2WLV中，也可存在于其不能发现异常的所谓NAWM中。本研究结果所显示DTI在NAWM的改变，也一定程度上解释了常规MRI参数与认知之间的较弱联系。

DTI对SIVD患者的认知障碍形成机制也能提供一定的依据。SIVD早期的认知损害是注意-执行功能障碍，但记忆相对保留，其机制可能与丘脑-基底节-前额叶环路受损有关。据报道，FA值的下降和执行功能障碍之间有密切关系[17，19-21]。在本研究中，影像指标与认知相关性的单因素分析显示，SIVD患者WBWM的MD值、NAWM的FA值和MD值与注意-执行均相关，NAWM的MD值与记忆相关；经进一步分析，DTI指标与记忆功能的相关性在对执行功能进行矫正后消失（数据未列出），以上结果提示执行功能可能介导了SIVD患者白质损害和记忆障碍之间的联系，即本组SIVD患者的白质损害首先导致执行功能损害，执行障碍影响记忆的提取，随之产生继发性记忆损害。相似的发现在Jokinen等的研究中也有报道，有学者认为这也是SIVD患者认知特征（记忆损害相对较轻）的机制之一，其有别于阿尔茨海默病患者海马首先受累导致原发性记忆障碍[22]，同样也能一定程度上解释本组患者海马体积和记忆功能未达显著相关的原因。

表3 影像与认知评分的相关系数

本研究存在一定的不足之处。首先，作为小样本横断面研究，本研究结果只能被视作探索性发现，有待于更大规模的纵向研究予以证实。其次，入组对象男性为主，可能导致研究结果产生性别偏倚。第三，由于急性卒中后认知障碍有一个自发恢复的过程，所谓可逆性VaMCI，参照以往的研究，我们规定入组卒中3个月后的SIVD患者，这个时间点是人为设置的，虽然可能有助于纳入卒中后认知水平相对“稳定”的患者。第四，采用的常规MRI指标还不够全面，研究纳入了白质病变总体定量指标，但未进一步细分为梗死和白质疏松体积；脑萎缩参数纳入了海马体积指标，但未纳入全脑实质体积指标。

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【点睛】

本研究结果表明，表观正常白质的平均弥散度值在血管性认知障碍早期即显示差异，并与多项认知水平独立相关，提示MRI弥散张量成像可以作为早期识别皮质下缺血性血管病患者认知障碍的重要手段之一。