卵圆孔未闭与缺血性卒中的关系

韩军良，赵钢

随着缺血性卒中分型理论在国内的普及[1-2]，人们越来越重视针对卒中病因的筛查和研究。病因不同，缺血性卒中二级预防的策略就可能不同，如心源性卒中侧重于抗凝治疗，而大动脉粥样硬化性卒中则强调抗血小板聚集。近年，所谓隐源性卒中的病因研究，在国内逐渐受到重视。本文将简要介绍隐源性卒中研究中所涉及的相关问题，重点阐述卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）在缺血性卒中发病中的作用和机制。

1 隐源性卒中与反常性脑栓塞

隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS），是指经过全面筛查仍不能明确病因的缺血性卒中，一般认为有20%以上的缺血性卒中属于CS[3]。所谓的“隐源性”包括3层含义：①限于医学理论和技术的滞后，部分缺血性卒中目前确实找不到任何的病因；②部分缺血性卒中发病后，诱发和致病因素消失得较快，难以扑捉；③认知欠缺或仪器敏感性不够而造成了漏诊。可见，经过努力，部分所谓的CS可以明确病因。目前已知的“隐源性”病因主要包括，PFO合并静脉栓子、主动脉弓粥样硬化斑块和阵发性心房颤动；罕见的原因有感染、中毒和血管痉挛等[4]，近来发现部分CS患者，第Ⅵ型易损动脉粥样硬化斑块*可能是诱因之一[5]。上述这些病理状况与CS关系的研究结果均来自统计学，缺乏直接的证据。相对而言，PFO与CS关系的研究更早也更多，其发病机制主要是反常性栓塞（paradoxical embolism，PE）。

PE是指发生于静脉系统的栓子，经异常通路到达体循环动脉系统，造成脑、肾、脾或肠道等器官的缺血性梗死。PE多发生在脑部，造成脑梗死者即称为反常性脑栓塞[6-7]。

正常情况下，来自静脉系统的微小栓子进入到肺循环后，会被肺内巨大的毛细血管网“滤过”而不能回到左心腔，假如存在异常的“旁路”，携带栓子的部分静脉血就可以通过此“旁路”直接进入到体循环动脉系统。除了需要栓子和异常通路之外，PE的产生还必须具备的第3个条件是右心房压力增高并超过左心房，最终能够导致右向左分流（right to left shunt，RLS）的发生[6]。作为“脑的后门”，PFO使得位于静脉系统的栓子（包括血栓、空气栓子、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物质等，绕过肺部毛细血管网而直接进入到体循环动脉系统，引起脑或其他脏器损害[8]（图1～2）。尽管房间隔或室间隔缺损、肺动静脉畸形或永存动脉干等均可造成PE，但超过70%的PE仍来自于PFO[9]。

2 卵圆孔未闭与隐源性卒中

图1 房间隔完整者深静脉血栓后果

图2 房间隔缺损者发生静脉血栓后果

2.1 卵圆孔未闭可以导致隐源性卒中 探讨PFO与CS关系的病例对照研究最早出现在1988年，Lechat和Webster分别发现病因不明的年轻的缺血性卒中患者，PFO的发生率显著高于病因明确者[10-11]，此后相关的研究不断涌现。统计学发现，CS患者中PFO的发生率达40%以上，显著高于其他缺血性卒中亚型。目前，绝大多数研究结果支持PFO是CS的重要危险因素[3，4，12]，一项荟萃分析总结了1988-2008年的29项队列研究，其中27项显示PFO与CS有明显的相关性[13]。一般认为，PFO是独立的卒中的危险因素，当PFO造成的RLS较大时，容易产生PE。尽管如此，仍有少数报道否定PFO与CS的相关性，最近一篇来自北曼哈顿研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）的报告否定了PFO与缺血性卒中的相关性，尽管结论看似很惊人[14]，但仔细研读全文后会发现，该研究在设计上存在一些重大的缺陷：首先，发生“脑梗死或缺血病灶”是主要的终点评估事件，但问题是样本在入组时没有做任何的影像学检查，这样两组样本的基线资料在试验的开始时刻就可能不一致；其次，该研究确诊PFO采用的技术是经胸超声而非经食管超声，结果PFO的检出率只有14.9%（正常人群PFO的阳性率为25%），人们有理由怀疑部分PFO假阴性者被错误地纳入到了对照组；最后，该临床试验结束时，高血压的发病比率高达60%以上，终点事件究竟应归因于高血压相关的动脉病变还是PFO造成的PE[15]？追溯文献，不难发现，在众多的PFO与CS相关性的研究中，临床试验设计的缺陷具有一定的普遍性。

一些没有血管病危险因素的无症状性缺血性卒中，病因也可能涉及PFO[16]，部分没有血管病危险因素的所谓脑白质脱髓鞘的患者，PFO及RLS的发生率也很高[17]，合并脑白质病变的部分阿尔茨海默病患者，PFO发生率也显著增高[18]，Ueno等认为此类病变的病理基础是PE而非透明样变性等小血管病变。

人群中约有25%的个体存在PFO，但只有少数的PFO损害健康，多数个体的PFO相对“良性”。临床诊疗工作中，当发现某CS患者存在PFO时，该PFO究竟是所谓的“旁观者”还是缺血性卒中的诱因？新近一项纳入12个数据库共3000余例CS患者的反常栓塞危险（risk of paradoxical embolism，RoPE）研究，建立了判断PFO与CS关联程度的评分系统，患者6个方面的情况被纳入到该评估系统，总评分值为10分，得分0～3分和9～10分者，PFO为CS诱因的归因概率分别为0%和88%[19]，即得分低者PFO与缺血性卒中无关。虽然该系统所涵盖的评估内容仍然较少、评估方法相对简单，但毕竟RoPE系统为我们提供了一个鉴别“恶性”和“良性”PFO的思路和方法，值得借鉴。

2.2 深静脉血栓 PFO相关性CS的本质实为PE，所以研究PFO与CS的关系，理所当然地需要关注RLS的大小和静脉栓子的来源。但遗憾的是，多数研究仅仅关注了“旁路”本身，包括PFO的发生率、PFO的大小以及是否合并房间隔瘤等，而忽视了其他两个问题，涉及静脉栓子的许多问题，目前还是空白。

研究显示，导致CS的栓子多来自于深静脉且无症状性，所以深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的诊断均依靠辅助检查而非临床表现。大静脉反常栓子相关的缺血性卒中研究（Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke，PELVIS）比较了2组急性期缺血性卒中患者，结果发现CS患者盆腔DVT的发生率为20%，显著高于病因明确的患者，后者DVT的发生率仅为4%[20]；德国一项小样本的研究发现，CS患者下肢DVT发生率仅为9.5%[21]。英国一项寻找死因的2000余例尸检的研究发现，在195例确诊为肺栓塞的病例中，有高达83%的患者存在下肢DVT，生前出现相关症状者仅占19%，只有3%的病例在生前做过相关检查[22]。没有症状且发生于肢体远端的深静脉血栓，有人称之为孤立远端深静脉血栓。总体而言，关于CS患者DVT的相关问题，包括血栓的发病率、产生时机、存活时间等，目前人们知之甚少，相关研究报道很少，造成这种情况的原因可能主要是：①检测的时机问题。DVT形成后，机体内的纤溶系统很快被激活，使得血栓在较短时间内溶解消失，迟到的检测会造成漏诊。②临床医师没有认识到DVT的重要性，筛查DVT的积极性不够。③检查技术的敏感性较低。临床筛查DVT多应用超声波技术，但超声波无法探及盆腔静脉，即使对下肢深静脉，超声检查的准确性也与操作者密切相关；所谓孤立远端深静脉血栓，一般没有相应的症状，依据医学伦理学的要求，有创或较为昂贵的血管造影检查很难被患者所接受，这无疑也增加了发现DVT的难度[23]。

凭借直观感觉和逻辑推理，人们认为久坐少动、长途旅行、产后及术后制动等外因容易造成静脉血栓，推测抗磷脂抗体综合征、蛋白激酶C和S障碍、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A及凝血因子V基因Leiden突变等内因容易导致高凝状态[24-25]，但在CS患者中关于它们与DVT的确切关系，目前的研究依然很少[3]，需要数据去证明这个传说。

2.3 右向左分流 没有右心房-左心房的压力差就没有RLS。多数情况下，左心房压力高于右心房，而瓦氏动作可以暂时逆转这种现象并导致一过性的RLS发生。许多日常活动，如举重、擤鼻涕、咳嗽、恶心、呕吐、吵架甚至排便等；一些病理状态如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等，均可模拟瓦氏样动作，导致暂时性的RLS或使原来小量的RLS变为大量的RLS[26]，尽管如此，某些没有肺动脉高压的PFO患者，平静呼吸时也存在RLS。一般而言，PFO直径较大者易出现自发性RLS，虽然心动或呼吸周期中两房之间压力差的变化可以部分解释此现象[27]，但依然无法回答为何一部分较大的PFO却无自发性RLS。显然，对于自发性RLS的患者而言，其PE的发病率高于瓦氏动作诱发RLS的患者，然而两者分别在所有RLS患者中所占到的比率，目前尚不清楚。

研究表明RLS大小与卒中的发病率呈正相关，经食管超声和经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）微泡试验均能量化评估RLS大小，以TCD微泡试验为例，注射激活的生理盐水后5～10 s，监测到微栓子不足10个或超过25个分别定义为小量或大量分流[28]，大量分流者PE的发生率显著高于小量分流者。

从理论上讲，只有当PFO、静脉栓子和RLS同时存在时，才可能发生PE。相对而言，PFO恒定不变，而静脉栓子和RLS却呈动态的变化，所以PE发生的时机主要取决于静脉栓子与瓦氏动作何时能够共同出现。有研究显示血栓前状态与瓦氏动作同时发生的概率较低[29]，这可以从一个侧面解释为何人群中PFO的发生率很高但PFO相关性CS的发病率却相对较低。

毫无疑问，PFO导致缺血性卒中的主要机制是PE，但文献中也出现过其他一些假说，可作为补充机制，包括：①PFO患者心房颤动的发生率增高，后者是缺血性卒中的危险因素之一；②血栓在PFO通道内形成[13]。不除外个别CS病例，病因和发病机制与上述情况有关。

2.4 诊断 依照缺血性卒中分型标准[1-2]，若确定患者属于所谓的CS，则需要针对心脏和主动脉弓做进一步检查。经食管超声和（或）TCD微泡试验能够确定PFO的存在与否并测量其大小，中等程度以上的RLS提示PFO与CS有较强的相关性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或计算机断层扫描（computed tomography，CT）三维成像的敏感性较差且费用较高，一般不作首选；DVT的检测，常采用超声波或磁共振静脉成像技术。若存在中等程度以上分流量的PFO，且证实存在下肢或盆腔DVT，则可将CS归因于PFO相关性缺血性卒中。

虽然PFO相关性卒中的影像学表现基本符合心源性卒中的特征，但仍具有一定的自身特征。金氏研究发现，与心房颤动引起的缺血性卒中相比较，在多数情况下，PFO相关性CS病灶的体积较小、一般位于皮质区或皮白质交界区且可以散在多发，而心房颤动相关性卒中病灶的体积大、相对更容易累及多个循环区域[30]；但也有研究发现CS病灶较大，且累及额叶的病灶更多[31-32]。

2.5 治疗和预后 PFO相关性缺血性卒中的治疗一直存在较大的争议。应该选择PFO封堵手术还是药物治疗？抗血小板聚集合理还是抗凝有效？新近先后完成的比较封堵术和药物疗效的3项随机对照研究，结论均为手术干预与药物治疗之间没有区别[33-35]。但结果公布后，争议就不断出现，反对者主要质疑临床试验设计的合理性[12，36]，比如，卵圆孔封堵或药物治疗合并卵圆孔未闭的隐源性卒中试验（Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSURE I）将高凝状态排除在外、卵圆孔封堵预防卒中复发评价研究（Randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）和经皮卵圆孔封堵与药物治疗隐源性卒中试验（percutaneous closure of PFO vs medical management in patients with cryptogenic stroke）研究均忽视了试验组和对照组患者之间“栓子”的匹配性；根据卒中的复发率，应用流行病学原则估算，若随访2年或5～10年，试验组或对照组的样本量分别至少为1500例或380例，而上述各研究的样本量均远远地低于估算值[36]。比较抗血小板聚集与抗凝疗效的临床试验相对较少且多发表在10年前，有研究认为华法林优于阿司匹林[37]，有的显示两者没有区别[38]，有的甚至认为任何的药物防治均无效[39]。同样的问题，不同研究者竟得出了完全不同的结论，对此现象合理的解释是，临床试验的设计可能存在严重的问题[12，36，40]。

关于PFO相关性CS的复发率，目前仍缺少大样本的流行病学资料。小样本短时间随访的研究较多，但数据差别极大，年复发率从0.7%到8.9%[33-35，41]不等。PFO是先天的而CS却发生在成年以后，“潜伏期”长达数十年之久，作者推测CS的复发率较低。既然它的复发率低，与经典的脑血管病相比较，评估PFO疗效的随访应该需要更长的时间。

3 展望

探索PFO与脑梗死关系的临床研究，虽然已历经数十年，但依然存在许多问题等待解决。PFO相关CS的确切发病率和复发率依然未知，静脉血栓产生的时机、“存活”的时间和发生率等仍未明确，至于哪些防治措施合理则更无答案；尽管多数研究证实PFO与CS具有明确的相关性，但仍然不断有个别的研究否认这一现象，究竟哪一方正确？我们认为，上述问题的阐明，需要大样本量且设计严谨的随机对照临床试验，需要多中心参与和较长的随访时间。

注：*：VI型易损斑块指的是粥样斑块表面破裂、出血或血栓形成。

1 Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke, 1993, 24:35-41.

2 Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR,et al. New approach to stroke subtyping:the A-S-C-O (phenotypic)classification of stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2009,27:502-508.

3 Liberman AL, Prabhakaran S. Cryptogenic stroke:how to def i ne it? How to treat it?[J]. Curr Cardiol Rep, 2013,15:423.

4 Amin H, Greer DM. Cryptogenic stroke-the appropriate diagnostic evaluation[J]. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2014, 16:280.

5 Freilinger TM, Schindler A, Schmidt C, et al.Prevalence of nonstenosing, complicated atherosclerotic plaques in cryptogenic stroke[J]. JACC Cardiovasc Imaging, 2012, 5:397-405.

6 Johnson BI. Paradoxical embolism[J]. J Clin Pathol,1951, 4:316-332.

7 Lippi G, Favaloro EJ, Franchini M. Paradoxical thrombosis part 1:factor replacement therapy, inherited clotting factor deficiencies and prolonged APTT[J]. J Thromb Thrombolysis, 2012, 34:360-366.

8 Fishman AP, Pietra GG. Handling of bioactive materials by the lung (second of two parts)[J]. N Engl J Med, 1974, 291:953-959.

9 Meacham RR 3rd, Headley AS, Bronze MS, et al.Impending paradoxical embolism[J]. Arch Intern Med,1998, 158:438-448.

10 Lechat P, Mas JL, Lascault G, et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke[J]. N Engl J Med,1988, 318:1148-1152.

11 Webster MW, Chancellor AM, Smith HJ, et al. Patent foramen ovale in young stroke patients[J]. Lancet, 1988,332:11-12.

12 Ning M, Lo EH, Ning PC, et al. The brain's heart -therapeutic opportunities for patent foramen ovale(PFO) and neurovascular disease[J]. Pharmacol Ther,2013, 139:111-123.

13 Mattle HP, Meier B, Nedeltchev K. Prevention of stroke in patients with patent foramen ovale[J]. Int J Stroke, 2010, 5:92-102.

14 Di Tullio MR, Jin Z, Russo C, et al. Patent foramen ovale, subclinical cerebrovascular disease, and ischemic stroke in a population-based cohort[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62:35-41.

15 Salem DN, Thaler DE. Patent foramen ovale science:keeping the horse in front of the cart[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62:42-43.

16 Kim SJ, Shin HY, Ha YS, et al. Paradoxical embolism as a cause of silent brain infarctions in healthy subjects:the ICONS study (Identif i cation of the Cause of Silent Cerebral Infarction in Healthy Subjects)[J].Eur J Neurol, 2013, 20:353-360.

17 Ueno Y, Shimada Y, Tanaka R, et al. Patent foramen ovale with atrial septal aneurysm may contribute to white matter lesions in stroke patients[J]. Cerebrovasc Dis, 2010, 30:15-22.

18 Purandare N, Oude Voshaar RC, McCollum C, et al.Paradoxical embolisation and cerebral white matter lesions in dementia[J]. Br J Radiol, 2008, 81:30-34.

19 Kent DM, Ruthazer R, Weimar C, et al. An index to identify stroke-related vs incidental patent foramen ovale in cryptogenic stroke[J]. Neurology, 2013, 81:619-625.

20 Cramer SC, Rordorf G, Maki JH, et al. Increased pelvic vein thrombi in cryptogenic stroke:results of the Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke (PELVIS) study[J]. Stroke, 2004, 35:46-50.

21 Lethen H, Flachskampf FA, Schneider R, et al.Frequency of deep vein thrombosis in patients with patent foramen ovale and ischemic stroke or transient ischemic attack[J]. Am J Cardiol, 1997, 80:1066-1069.

22 Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients:are we detecting enough deep vein thrombosis?[J]. J R Soc Med, 1989, 82:203-205.

23 Palareti G, Schellong S. Isolated distal deep vein thrombosis:what we know and what we are doing[J]. J Thromb Haemost, 2012, 10:11-19.

24 Lehmeyer S, Lindhoff-Last E. New aspects of paradoxical embolism[J]. Vasa, 2011, 40:31-40.

25 Spies C, Wong M. Patent foramen ovale and cryptogenic stroke:a complex neuro-cardio-vascular problem[J].Expert Rev Cardiovasc Ther, 2009, 7:1455-1467.

36 Rodrigues AC, Picard MH, Carbone A, et al.Importance of adequately performed Valsalva maneuver to detect patent foramen ovale during transesophageal echocardiography[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2013,26:1337-1343.

27 Langholz D, Louie EK, Konstadt SN, et al.Transesophageal echocardiographic demonstration of distinct mechanisms for right to left shunting across a patent foramen ovale in the absence of pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 1991, 18:1112-1117.

28 Yang Y, Guo ZN, Wu J, et al. Prevalence and extent of right-to-left shunt in migraine:a survey of 217 Chinese patients[J]. Eur J Neurol, 2012, 19:1367-1372.

29 Kitsios GD, Lasker A, Singh J, et al. Recurrent stroke on imaging and presumed paradoxical embolism:a cross-sectional analysis[J]. Neurology, 2012, 78:993-997.

30 Kim BJ, Sohn H, Sun BJ, et al. Imaging characteristics of ischemic strokes related to patent foramen ovale[J].Stroke, 2013, 44:3350-3356.

31 Thaler DE, Ruthazer R, Di Angelantonio E, et al.Neuroimaging fi ndings in cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale[J]. Stroke, 2013,44:675-680.

32 Liu JR, Plötz BM, Rohr A, et al. Association of right-to-left shunt with frontal white matter lesions in T2-weighted MR imaging of stroke patients[J].Neuroradiology, 2009, 51:299-304.

33 Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale[J]. N Engl J Med, 2012, 366:991-999.

34 Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism[J]. N Engl J Med, 2013, 368:1083-1091.

35 Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368:1092-1100.

36 Calvet D, Mas JL. Closure of patent foramen ovale in cryptogenic stroke:a never ending story[J]. Curr Opin Neurol, 2014, 27:13-19.

37 Nendaz MR, Sarasin FP, Junod AF, et al. Preventing stroke recurrence in patients with patent foramen ovale:antithrombotic therapy, foramen closure,or therapeutic abstention? A decision analytic perspective[J]. Am Heart J, 1998, 135:532-541.

38 Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2001, 345:1444-1451.

39 Fischer D, Gardiwal A, Haentjes J, et al. Sustained risk of recurrent thromboembolic events in patients with patent foramen ovale and paradoxical embolism:longterm follow-up over more than 15 years[J]. Clin Res Cardiol, 2012, 101:297-303.

40 Thaler DE, Kent DM. Rethinking trial strategies for stroke and patent foramen ovale[J]. Curr Opin Neurol,2010, 23:73-78.

41 Windecker S, Meier B. Is closure recommended for patent foramen ovale and cryptogenic stroke? Patent foramen ovale and cryptogenic stroke:to close or not to close? Closure:what else![J]. Circulation, 2008,118:1989-1998.