慢性阻塞性肺疾病急性加重期病原菌研究进展

2014-03-06梁新梅综述梁克诚审校

医学综述 2014年13期

梁新梅(综述)，梁克诚(审校)

(柳州医专第一附属医院呼吸内科，广西柳州 545002)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的慢性呼吸系统疾病,是可预防和可治疗的疾病，持续存在气流受限，气流受限进行性发展，伴有慢性炎性反应的增加，急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度[1]。COPD的发病率、病死率高,社会经济负担重,已成为一个重要的公共卫生问题。全球已有6亿人患有COPD，其发病率预计还将提高，在2020年前将成为全球第三大死因[2]。一项全球分析显示，将近1/10的人患有早期COPD[3]。COPD将成为世界疾病经济负担的第5位。我国COPD发病现状同样令人担忧，我国对7个地区20 245名成年人进行调查，结果显示40岁以上人群中COPD的患病率高达8.2%[1]。除心力衰竭、吸烟、化学因素、空气污染等因素外,感染是促使COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的主要原因。

1 COPD的发病机制

COPD的发病机制尚未完全明了。目前普遍认为，COPD以呼吸道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+)和中性粒细胞增加，部分患者有嗜酸性粒细胞增多。激活的炎性细胞释放多种介质，包括白三烯B4、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α和其他介质。这些介质能破坏肺部的结构和(或)促进中性粒细胞炎性反应。除炎症外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡以及自主神经系统功能紊乱(如胆碱能神经受体分布异常)等也在COPD发病中发挥重要作用。吸入有害颗粒或气体可导致肺部炎症；吸烟能诱导炎症并直接损害肺脏；COPD的各种危险因素都可产生类似的炎症过程，从而导致COPD的发生[1]。

2 AECOPD的定义和诱发因素

AECOPD是指呼吸系统症状恶化超过日间变异的变异，并由此需要改变其药物治疗，主要表现为气促加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增多，痰液颜色和(或)黏度改变及发热等，也可出现全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意识不清等症状[1]。AECOPD可由多种原因引起，目前认为大部分由下呼吸道感染所致，其中以细菌感染为主[4-5]，也可以是原有呼吸道定植细菌负荷增加诱发[6]。国外研究资料显示，在AECOPD细菌感染因素占50%～70%[7-8]，而位于第二位诱因是心力衰竭,约30%的病例原因不明[9]。AECOPD原因不明病例中，大部分还是要归因于呼吸道感染。近几年在不同地区大量的研究中一致认为，AECOPD主要由呼吸道感染引起,但临床中细菌培养检出率普遍偏低。甘兵等[10]报道，AECOPD患者下呼吸道细菌检出率仅50%左右,有近50%的患者感染病原体未明。未能检出致病菌的原因可能是患者入院前已经使用抗生素，也有可能是特殊的病原体感染，应用常规的培养方法无法检测；还有患者方面的原因，如留取痰标本困难或留痰质量不规范等；再者就是临床诊断技术有限，如特异性抗体检测方面的不足，病原菌实验室检测技术滞留等。以上原因均会导致AECOPD病原菌检出率低，从而易把此类患者归于不明原因的AECOPD。

3 AECOPD的病原菌分布

研究显示，轻、中度AECOPD的感染病菌以流感嗜血杆菌、肺炎链球菌为主，重度COPD则以铜绿假单胞菌和一些革兰阴性杆菌为主[11]。一直以来不管是社区还是医院获得性感染,培养出的细菌均以革兰阴性杆菌感染为主,占65%～73%，其中以铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、不动杆菌多见；其次是革兰阳性菌,占16%～40%，以凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌为主；第三位是真菌,检出率为3%～20%,医院获得性感染真菌感染率较社区获得性显著增高[12-14]。医院获得性感染杆菌以铜绿假单胞菌为主，球菌以金黄色葡萄球菌为主；社区获得性感染杆菌则以流感嗜血杆菌多见，球菌以肺炎链球菌为优势菌[15]。合并有糖尿病等基础疾病的COPD急性发作期呼吸道感染的菌株中革兰阴性杆菌比例较上述资料更高，可达84.5%,且易多种细菌混合感染，更易并发真菌感染[16]。机械通气COPD患者中，医院感染病原菌检出率显著高于社区感染，分别为81.4%和54.7%，但是两组菌种构成比差异无统计学意义,医院感染组感染以铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌为首，社区感染组则以肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌为首，医院感染组非发酵菌比例高于社区感染组[17]。

革兰阴性杆菌成为AECOPD期的主要菌群，可能与以下原因有关：AECOPD患者多为老年人，大多伴有其他基础疾病，机体免疫力低，使口咽部菌群由革兰阳性菌为主转为革兰阴性菌为主，并通过自身吸入而进入下呼吸道，且革兰阴性杆菌对呼吸道黏膜上皮黏附性较强，易位定植于呼吸道而引起感染。近年来，COPD患者真菌感染日渐增多,继发肺真菌感染与长期应用广谱抗生素及糖皮质激素、长期氧疗，合并基础疾病(糖尿病，低蛋白血症，继发呼吸衰竭)以及使用机械通气等因素有密切关系。大多数资料报道，真菌感染以白色念珠菌多见[18-19]，但新近报道显示,COPD并发真菌感染以曲霉菌居多[20]。

4 病原菌感染的炎性标志物

近年出现的新型炎症指标降钙素原(procalcitonin，PCT)、和肽素和超敏C反应蛋白在感染性疾病的诊断中得到广泛重视。PCT是一种甲状腺C细胞分泌的多肽，是降钙素的前体物质，常用于预测细菌感染；和肽素是血管加压素原C末端的一段蛋白质多肽，其敏感性和特异性均显著高于超敏C反应蛋白；超敏C反应蛋白是炎性反应急性期的非特异性标志物。在AECOPD患者中，PCT、和肽素、超敏C反应蛋白均是较好的诊断指标，尤其在细菌感染的判断上,PCT、和肽素较超敏C反应蛋白更有临床价值。研究发现,PCT在AECOPD中的水平较稳定期显著升高，AECOPD阳性率高于稳定期COPD，而且在AECOPD中痰培养阳性患者的PCT血水平较痰培养阴性者高，具有统计学意义,表明PCT升高与细菌感染有相关性，故PCT升高可以作为判断COPD是否有细菌感染存在的指标[21]，血清PCT的水平与细菌感染的严重程度相关。同样，Huerta等[22]的研究认为，和肽素有助于区分感染和其他原因诱发的AECOPD，能评价COPD合并感染的严重程度,超敏 C反应蛋白虽是经典的估计感染严重程度的实验室指标，但不能区别细菌性和非细菌性炎性反应。

5 病原菌耐药分析

目前由于各区域的生活环境、社会环境、发病人群结构特点(如城乡、贫富、稳定期治疗方案等)、抗菌药物的广泛应用以及各医院的用药习惯等，在一定程度上影响了AECOPD患者病原学特点和细菌的耐药趋势。AECOPD呼吸道致病菌以革兰阴性杆菌为主，且耐药状况堪忧，医院获得性感染产超广谱β-内酰胺酶细菌检出率显著高于社区感染者；医院感染菌株对主要抗生素耐药率高于社区感染；机械通气AECOPD患者下呼吸道病原菌耐药现象严重，其中医院感染者较社区感染更为严重[17]。多数革兰阴性杆菌对临床常用抗生素均有不同程度的耐药，对β-内酰胺酶抑制剂组成的复合制剂、第3代头孢、第4代头孢、氨基糖苷类比较敏感，亚胺培南效果最好[19]，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌对常用抗生素具有较高的耐药性，对第4代头孢中头孢吡肟的耐药率达14%以上，第3代头孢中头孢他啶的耐药率达7%～30.7%，其中铜绿假单胞菌对氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑林、头孢呋辛耐药严重，达93.18%以上[10]。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率为8.33%，鲍曼不动杆菌的耐药性尤为严重，对第3、4代头孢和碳青霉烯类灵敏度仅20%左右[23]；肠杆菌科细菌对喹诺酮类也有一定耐药率，尤其以大肠埃希菌耐药严重，国内文献报道近几年大肠埃希菌对环丙沙星的灵敏度均在40%以下，但肠杆菌科对β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的耐药率<22.2%。革兰阳性菌对多数临床常用抗生素亦有不同程度耐药，以青霉素及哌拉西林的耐药率最高，大多数资料未发现万古霉素耐药[24]。肺炎链球菌对青霉素G、头孢拉定的敏感性较低，而对其他大多数抗生素均较敏感。总之，碳氢酶烯类、喹诺酮类、β-内酰胺类酶抑制剂及氨基糖苷类抗生素可较好地覆盖革兰阴性杆菌属的致病菌，万古霉素对绝大多数革兰阳性球菌有较好的敏感性。

6 感染与COPD存在的困难与争议

COPD患者多年老体弱，很难按医嘱及时留取下呼吸道分泌物，甚至不能自行咳痰，给获取病原菌带来困难；其次由于留取痰标本的特殊性，很难由技术人员操作，多由患者或家属自行留取痰标本，易造成留痰过程的污染和留痰质量不合格，从而影响培养结果；再者就是实验室检测技术有限，也给准确获取COPD病原菌带来重重困难；还有由于COPD患者呼吸道常存在定植菌，培养出的细菌也并非一定是致病菌；在COPD的治疗中同样也存在争议，在2011年COPD全球倡议的修订版中提到,稳定期COPD患者长期吸入糖皮质激素,可以提高患者的生活质量、减少急性发作、减少住院率，同时也可能因此增加发生细菌性肺炎的风险，增加体内菌群失调和真菌感染的概率[25]。因此，在COPD的规范治疗和增加感染概率之间存在一定的矛盾，虽然关于感染和COPD的关系仍有许多尚未解决的问题，但多数学者仍然认为细菌感染在AECOPD中起主要作用，而且大量的研究结果也证实了这一观点。

7 小结

既然感染是AECOPD患者的主要因素,获取病原菌及药敏则成为AECOPD治疗中的重中之重，对于各种原因无法明确病原菌者，PCT等炎性指标的检测对此有所帮助。目前临床上对AECOPD患者的初始抗生素治疗主要采取经验性治疗，因此临床医师应该根据当地的病原菌分布和药敏特点合理经验性选择抗生素，严格遵守抗生素使用规范。此外，感控科联合检验科定期进行病原菌的耐药性监测，对临床医师初期经验选择抗生素具有重要的指导意义。同时，建议交替、轮换使用不同抗菌药物，可以延缓病原菌耐药性的产生；期望医学的发展提高病原菌实验室检测技术，进一步完善微生物血清特异性抗体的检测；期待COPD定植菌与AECOPD疾病进程的研究。

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