CEA检测在肺癌诊断及预后中的价值

黄爱本,王 晶，蒋延文(综述)，庞 莉(审校)

(首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸与危重症医学科,北京 100050)

肺癌是目前全球发病率和病死率最高的几种恶性肿瘤之一[1]。2008年欧洲新发肺癌病例数达到391 000例[1]。目前我国肺癌发病率和病死率持续上升，2000～2005年的肺癌新增患者12万人，我国20世纪90年代初期的肺癌病死率较70年代上升了1.5倍，更令人担忧的是肺癌患者有一种年轻化的趋势[2]。目前，研究重点集中于提高治疗效果和选择最佳个体治疗方案上。为了达到后者目的，选择合适的肿瘤标志物作为疗效早期诊断及疗效评估是一种可能有效的方法。通过可靠的肿瘤标志物检测可以对一部分肺癌患者选择更为积极的治疗方案[3]。可能的肿瘤标志物要求与增加的复发风险、较短的总生存期(overall survival，OS)和疾病无进展期相关，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)正是其中之一[4]。

CEA作为一种细胞表面的锚定蛋白，参与细胞黏附功能，1965年首先由Gold和Freedman从胎儿及结肠癌组织中发现[5]。正常产生于胚胎发育期，通常情况下不存在于健康成人血液中，先期研究发现其与结肠癌细胞转移功能有关[6-7]。在其他一些肿瘤中(如肺癌、乳腺癌等)，40%的患者伴有血清CEA升高，目前CEA作为一种结肠癌肿瘤标志物已经被广泛认知[8]。近年来研究报道，CEA同样可以作为肺癌的肿瘤标志物[9]。

1 血清CEA在小细胞肺癌中的作用

一部分小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者检测血清中CEA升高，研究结果提示其应用于诊断的敏感性及特异性都不高[10]。Oremek等[11]将80例患者的血清CEA、细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)和胃泌素释放肽前体作为诊断标志物应用于SCLC，结果显示CEA虽然部分升高(74%)，但是敏感性及特异性仍远低于胃泌素释放肽前体及NSE。Schneider等[12]将CEA作为肺癌的一种诊断及疗效预测标志物，结果显示CEA不适合在SCLC中应用。虽然SCLC患者肿瘤组织可以分泌一定数量的CEA进入血液循环，但是多为轻度升高，而对于健康对照，尤其是重度吸烟人群血清CEA水平可以轻度升高，造成CEA对于SCLC诊断的敏感性及特异性均不高，因此不推荐其作为SCLC诊断特异的肿瘤标志物[13]。

CEA在SCLC预后方面作用的相关研究较少。Yang等[14]研究116例SCLC患者血清CEA、铁蛋白、CA125和NSE等生物标志物与预后的关系，发现CEA阳性率为32.8%(≥5.0 μg/L),仅有治疗前血清CEA水平可以作为OS独立的预测因子，同时发现CEA与肝脏转移相关。而早期一些类似研究结果为阴性，可能与入选病例数少，选择不同的CEA检测阳性值有关[13,15]。

2 CEA在非小细胞肺癌中的作用

2.1CEA在非小细胞肺癌诊断中的作用 CEA是最早应用于检测非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer，NSCLC)的肿瘤标志物之一。其作为NSCLC标志物的灵敏度为35%～77%[16]。CEA是从结肠癌和胎儿肠中提取的肿瘤相关抗原，对其他部位的肿瘤缺乏专一性，因此可通过联合其他肿瘤标志物检测提高其特异性[17]。Molina等[18]的研究显示，NSCLC诊断中CEA的灵敏度为52%，发现血清CEA水平在年轻患者中高于年老患者，女性患者高于男性患者，不吸烟患者中高于吸烟者。分析产生上述结果的原因可能与不同肿瘤病理类型有关，年轻不吸烟女性患腺癌的比例显著高于男性吸烟患者。国内的研究结果近似，陈峰等[19]报道了298例NSCLC患者血清CEA诊断的灵敏度为53.8%，特异度为92.1%，多数为晚期患者(Ⅲ+Ⅳ 211例)。血清CEA水平升高更多见于晚期NSCLC患者，对于早期患者，阳性率不高。因此，不建议单用血清CEA水平检测作为NSCLC诊断的判断方法，几种肿瘤标志物的联合检测模型(如CEA、细胞角蛋白19片段、CA125)可能会提高诊断的敏感性和特异性，尤其是提高腺癌诊断的阳性率。

2.2CEA在NSCLC预后中的作用

2.2.1血清CEA水平作为预后标志物的价值 CEA不仅在NSCLC诊断中具有一定的辅助作用，在判断预后上也有一定价值,血清CEA水平升高，尤其是术前CEA测定阳性(≥5 μg/L)提示预后不佳[20]。Okada等[21]回顾性分析了265例术后早期NSCLC患者，结果显示5年和10年生存率分别为86%和83%，术前血清CEA水平、术后病理分期、肿瘤侵入血管等是OS的独立决定因素。Tomita等[22]的研究报道了相似的结果，CEA可以作为NSCLC患者5年生存率的独立预测因子。此项研究共入选291例早期术后NSCLC患者，CEA阳性126例，阴性165例，大多数患者为腺癌(209例)。结果显示，5年生存率在CEA阳性组(>5.0 μg/L)及阴性组分别为71.52%和48.41%(P<0.01)。建议应用基于外科手术前的血清学CEA和细胞角蛋白19片段的肿瘤标志物指数作为预测标志物。肿瘤标志物指数≤1的患者5年生存率达到72.28%，肿瘤标志物指数>1的患者5年生存率仅有37.08%(P<0.01)。在亚裔人群中的研究取得了近似结果。Sawabata等[23]回顾性调查了207例Ⅰ期NSCLC患者，发现术前血清CEA 升高者(>7.0 μg/L)中位生存时间为50个月，5年无病生存率为49%；远低于术前血清CEA正常者(<7.0 μg/L)。术前血清CEA升高同时术后下降不明显患者中位生存时间仅有35个月，5年无病生存率仅为18%。同样分期、病理类型、年龄和性别的CEA升高患者的复发危险是CEA正常者的2.2 倍，死亡危险为2.6倍。

并不是所有研究结果都支持CEA可以作为早期NSCLC预后标志物[24]。Blankenburg等[25]调查了240例早期NSCLC患者(鳞癌100例，腺癌91例，大细胞癌32例，其他类型17例)，其中男171例，女69例，3年及5年生存率分别为74%和64%,依据CEA 6.7 μg/L作为分界分为CEA>6.7 μg/L组和CEA<6.7 μg/L 组，3年生存率分别为71%(>6.7 μg/L)及75%(<6.7 μg/L)，差异无统计学意义。分析阴性结果的原因可能与入选患者病理类型多数为鳞癌(鳞癌41.67%，腺癌37.9%)，而Tomita等[22](腺癌 71.8%，其他类型 28.2%)及其他研究[21-25]中入选患者多为腺癌有关，因此血清CEA可能更适合作为腺癌预后的标志物。

2.2.2血清CEA水平在中枢神经系统转移中的预测作用 血清CEA水平升高更多见于晚期NSCLC患者。对于中晚期患者，尤其是合并中枢神经系统转移患者的疾病监测，早期发现肿瘤复发和转移有重要意义[26]。早期研究报道，NSCLC患者发生中枢神经系统转移概率为54%，并且多于发现转移1年内死亡。年龄、性别、临床分期和初始治疗方案等与中枢神经系统转移发生有关，但是缺乏特异的生物学标志物提高早期诊断率[26-27]。Arrieta等[28]的研究发现，高水平CEA难以发现脑转移病灶的危险因子，27例CEA≥40 μg/L脑转移肺腺癌患者中，32%的患者于诊断肺癌1～2年后出现脑转移。可以检测到这些中枢系统转移的腺癌患者脑脊液中CEA水平升高，推测这些患者容易发生中枢神经系统转移的原因是CEA水平升高增加了肿瘤细胞黏附功能及侵入血管的概率。CEA属于免疫球蛋白家族成员，其穿过血脑屏障的方式也近似于免疫球蛋白，通过黏附功能改变血脑屏障的通透性，促进大分子物质进入，提示血清CEA水平升高与中枢神经系统转移有关[1]。

2.3血清CEA水平在胸膜腔中的预测作用 NSCLC患者即使完全切除了肿瘤，肿瘤复发率仍然可以达到35%～50%，目前缺乏有效的肿瘤复发预测因子，研究报道可以在手术时进行胸腔灌洗液细胞学检测，测定灌洗液中CEA水平作为肿瘤复发的预测因子[29-30]。术前胸膜腔(pleural cavity，PLC)中CEA(p-CEA)水平与胸膜受累及血清CEA水平明显相关，p-CEA可以作为NSCLC患者无病生存期和OS重要的独立预测因子[31]。Li等[32]对15篇相关研究进行了荟萃分析，共涉及6391例患者，结果显示PLC阳性患者较阴性患者的肿瘤复发率显著升高，1～5年生存率显著降低，即PLC阳性时预后不佳，危险比达到5.61。与 Tomita等[33]研究结果一致，胸腔积液中CEA水平可以作为OS的阳性预测因子。

2.4血清CEA水平在肿瘤组织中表达的意义 NSCLC患者肿瘤组织中可以检测到CEA表达，但是评估 CEA在肿瘤组织中的表达作为诊断和预测标志物的研究较少。有研究检测了183例NSCLCⅠB期患者肿瘤组织的CEA表达，结果显示肿瘤组织CEA表达增高更多见于腺癌(72.2%)及大细胞癌(69%)，而在鳞癌肿瘤组织中，CEA表达增高仅有25.4%。肿瘤低表达CEA组患者5年生存率显著高于高表达组(80% vs 64%,P=0.040),进一步亚组分析显示在鳞癌患者中肿瘤组织CEA高表达组与低表达组差异无统计学意义。肿瘤组织中CEA高表达可能作为ⅠB期NSCLC患者，尤其是预后不佳的腺癌患者的预测因子[34]。

2.5血清CEA水平在NSCLC治疗和随访中连续测量的意义 术前血清CEA升高与预后不佳有关，那么纵向测量血清CEA水平是否有预测或早期发现肿瘤进展的价值？多项相关研究结果显示，血清CEA水平增加可以作为肿瘤复发、进展或者治疗效果及无进展期的重要预测标志物。Kashiwabara等[35]随访了136例术后分期为Ⅰ期的腺癌患者，将所有患者分为术后复发组(15例)和未复发组(121例)，按时间顺序(术前1个月，术后2、6、12个月)测量两组患者血清CEA水平，结果显示差异有统计学意义,认为对于术后分期为Ⅰ期的腺癌患者连续测量血清CEA水平可以作为疾病复发的预测因子。对于晚期NSCLC患者，连续测量血清CEA水平同样取得了类似结果[36]。可以通过连续进行血清CEA水平检测评估手术及术后放化疗效果[37]。

2.6血清CEA水平对靶向治疗效果的预测作用 近年来，对NSCLC进行靶向治疗越来越受到重视，最新美国国立综合癌症网络指南中已经将靶向治疗列为NSCLC，尤其是表皮生长因子受体突变阳性腺癌患者的一线治疗方案[37]。但是靶向治疗同样存在耐药问题，早期发现肿瘤耐药复发从而及时选择更合适的治疗方案能够显著提高患者的治疗效果。近期研究发现，治疗前血清CEA水平检测可以作为靶向治疗的预测因子。Jung等[38]研究了123例晚期 NSCLC患者，发现治疗前血清CEA水平升高，表皮生长因子受体突变阳性和腺癌与更长的无进展期时间相关。但CEA水平与靶向治疗效果的关系还需要大样本研究证实，可以进一步测定血清CEA水平变化与靶向治疗效果关系的相关研究。总之，对CEA的测定提供了无创监测靶向治疗的一个可能方法。

3 结 语

对于SCLC患者CEA不是有效的诊断肿瘤标志物[11-13]，尚需要进一步研究其对于OS及无进展期的预测作用。对于NSCLC，血清CEA检测可以作为诊断标志物，针对不同的组织学类型CEA检测价值有所不同，尤其是对于女性、腺癌患者意义更高[18,21,36]。检测血清CEA水平变化，对于患者中枢神经系统转移有一定的价值，有利于早期发现微小转移病灶。尽管有些研究结果提示PLC和肿瘤组织的CEA水平变化对预后判断有一定价值，但更为常用的还是血清中CEA水平的检测。治疗前CEA水平升高可能与较好的靶向治疗效果相关，治疗前后CEA水平变化对于治疗效果的判断及预后分析有一定价值。可以将血清CEA作为可能的NSCLC治疗效果判断及预后分析的标志物。各项研究中血清CEA阳性值为2.5～40 μg/L，大多数在10 μg/L以下。不同的参考值源于不同的测量技术。

NSCLC患者血清CEA水平检测能够提供诊断及预测信息，然而，更有效的标准应包括几项肿瘤标志物构成的检测指数和已证实的突变，通过建立一套综合评判指数提高对NSCLC患者诊断及治疗效果的预测分析效率。

[1] Ferlay J,Parkin DM,Steliarova-Foucher E.Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008[J].Eur J Cancer,2010,46(4):765-781.

[2] 钱桂生,余时沧.肺癌流行病学最新资料与启示[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(2):86-89.

[3] Tufman A,Huber RM.Biological markers in lung cancer:A clinician′s perspective[J].Cancer Biomark,2010,6(3/4):123-135.

[4] Mohammad T,Garratt J,Torlakovic E,etal.Churg A.Utility of a CEA,CD15,calretinin,and CK5/6 panel for distinguishing between mesotheliomas and pulmonary adenocarcinomas in clinical practice[J].Am J Surg Pathol,2012,36(10):1503-1508.

[5] Thomas SN,Zhu F,Schnaar RL,etal.Carcinoembryonic antigen and CD44variant isoforms cooperate to mediate colon carcinoma cell adhesion to E-and L-selectin in shear flow[J].J Biol Chem,2008,283(23):15647-15655.

[6] Iwanicki-Caron I,Di FF,Roque I,etal.Usefulness of the serum carcinoembryonic antigen kinetic for chemotherapy monitoring in patients with unresectable metastasis of colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(22):3681-3686.

[7] Konstantopoulos K,Thomas SN.Cancer cells in transit:the vascular interactions of tumor cells[J].Annu Rev Biomed Eng,2009,11:177-202.

[8] Thomas SN,Tong Z,Stebe KJ,etal.Identification,characterization and utilization of tumor cell selectin ligands in the design of colon cancer diagnostics[J].Biorheology,2009,46(3):207-225.

[9] Li X,Asmitananda T,Gao L,etal.Biomarkers in the lung cancer diagnosis:a clinical perspective[J].Neoplasma,2012,59(5):500-507.

[10] Hillas G,Moschos C,Dimakou K,etal.Carcinoembryonic antigen,neuron-specific enolase and cytokeratin fragment 19(CYFRA 21-1) levels in induced sputum of lung cancer patients[J].Scand J Clin Lab Invest,2008,68(7):542-547.

[11] Oremek GM,Sauer-Eppel H,Bruzdziak TH.Value of tumour and inflammatory markers in lung cancer[J].Anticancer Res,2007,27(4A):1911-1915.

[12] Schneider J,Philipp M,Velcovsky HG,etal.Pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP),neuron specific enolase (NSE),carcinoembryonic antigen (CEA) and cytokeratin 19-fragments(CYFRA 21-1) in patients with lung cancer in comparison to other lung diseases[J].Anticancer Res,2003,23(2A):885-893.

[13] Hatzakis KD,Froudarakis ME,Bouros D,etal.Prognostic value of serum tumor markers in patients with lung cancer[J].Respiration,2002,69(1):25-29.

[14] Yang X,Wang D,Yang Z,etal.CEA is an independent prognostic indicator that is associated with reduced survival and liver metastases in SCLC[J].Cell Biochem Biophys,2011,59(2):113-119.

[15] Molina R,Auge JM,Escudero JM,etal.Mucins CA 125,CA 19.9,CA 15.3 and TAG-72.3 as tumor markers in patients with lung cancer:comparison with CYFRA 21-1,CEA,SCC and NSE[J].Tumour Biol,2008,29(6):371-380.

[16] Lin WC,Tseng YT,Chang YL,etal.Pulmonary tumour with high carcinoembryonic antigen titre caused by chronic propolis aspiration[J].Eur Respir J,2007,30(6):1227-1230.

[17] Ding P,Liska D,Tang P,etal.Pulmonary recurrence predominates after combined modality therapy for rectal cancer:an original retrospective study[J].Ann Surg,2012,256(1):111-116.

[18] Molina R,Filella X,Auge JM,etal.Tumor markers (CEA,CA 125,CYFRA 21-1,SCC and NSE) in patients with non-small cell lung cancer as an aid in histological diagnosis and prognosis.Comparison with the main clinical and pathological prognostic factors[J].Tumour Biol,2003,24(4):209-218.

[19] 陈峰,李为民,王冬梅,等.联合检测血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的价值[J].四川大学学报：医学版，2008,39(5)：832-835.

[20] Hanagiri T,Sugaya M,Takenaka M,etal.Preoperative CYFRA 21-1 and CEA as prognostic factors in patients with stage Ⅰ non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2011,74(1):112-117.

[21] Okada M,Sakamoto T,Nishio W,etal.Characteristics and prognosis of patients after resection of nonsmall cell lung carcinoma measuring 2 cm or less in greatest dimension[J].Cancer,2003,98(3):535-541.

[22] Tomita M,Shimizu T,Ayabe T,etal.Prognostic significance of tumour marker index based on preoperative CEA and CYFRA 21-1 in non-small cell lung cancer[J].Anticancer Res,2010,30(7):3099-3102.

[23] Sawabata N,Ohta M,Takeda S,etal.Serum carcinoembryonic antigen level in surgically resected clinical stage Ⅰ patients with non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg,2002,74(1):174-179.

[24] Sakai T,Tsushima T,Kimura D,etal.A clinical study of the prognostic factors for postoperative early recurrence in patients who underwent complete resection for pulmonary adenocarcinoma[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2011,17(6):539-543.

[25] Blankenburg F,Hatz R,Nagel D,etal.Preoperative CYFRA 21-1 and CEA as prognostic factors in patients with stage I non-small cell lung cancer:external validation of a prognostic score[J].Tumour Biol,2008,29(4):272-277.

[26] Iwasaki A,Shirakusa T,Yoshinaga Y,etal.Evaluation of the treatment of non-small cell lung cancer with brain metastasis and the role of risk score as a survival predictor[J].Eur J Cardiothorac Surg,2004,26(3):488-493.

[27] Lee DS,Kim YS,Jung SL,etal.The relevance of serum carcinoembryonic antigen as an indicator of brain metastasis detection in advanced non-small cell lung cancer[J].Tumour Biol,2012,33(4):1065-1073.

[28] Arrieta O,Saavedra-Perez D,Kuri R,etal.Brain metastasis development and poor survival associated with carcinoembryonic antigen (CEA) level in advanced non-small cell lung cancer:a prospective analysis[J].BMC Cancer,2009,9:119.

[29] Tomita M,Shimizu T,Hara M,etal.Serum carcinoembryonic antigen level and pleural lavage cytology in woman with non-small cell lung cancer[J].Thorac Cardiovasc Surg,2008,56(7):422-425.

[30] Kawachi R,Nakazato Y,Masui K,etal.Clinical significance of pleural lavage cytology for non-small cell lung cancer:is surgical resection valid for patients with positive pleural lavage cytology[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg,2009,9(2):265-268.

[31] Tsutani Y,Yamashita Y,Misumi K,etal.Non-small-cell lung cancer prognosis using carcinoembryonic antigen levels in pleural lavage fluid[J].Eur J Cardiothorac Surg,2012,42(5):e96-e101.

[32] Li YN,Shi HZ,Liang QL,etal.Prognostic significance of pleural lavage cytology in patients with lung cancer:a meta-analysis[J].Lung Cancer,2008,60(2):183-192.

[33] Tomita M,Matsuzaki Y,Shimizu T,etal.Prognostic determinants for lung cancer patients with preoperative high serum carcinoembryonic antigen levels[J].Thorac Cardiovasc Surg,2005,53(5):300-304.

[34] Bielsa S,Esquerda A,Salud A,etal.High levels of tumor markers in pleural fluid correlate with poor survival in patients with adenocarcinomatous or squamous malignant effusions[J].Eur J Intern Med,2009,20(4):383-386.

[35] Kashiwabara K,Saeki S,Sasaki J,etal.Combined evaluation of postoperative serum levels of carcinoembryonic antigen less than or equal to 2.5 ng/ml and absence of vascular invasion may predict no recurrence of stage Ⅰ adenocarcinoma lung cancer[J].J Thorac Oncol,2008,3(12):1416-1420.

[36] Trape J,Buxo J,de Olaguer JP,etal.Tumor markers as prognostic factors in treated non-small cell lung cancer[J].Anticancer Res,2003,23(5b):4277-4281.

[37] Li CG,Huang XE,Xu L,etal.Clinical application of serum tumor associated material(TAM) from non-small cell lung cancer patients[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(1):301-304.

[38] Jung M,Kim SH,Hong S,etal.Prognostic and predictive value of carcinoembryonic antigen and cytokeratin-19 fragments levels in advanced non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib or erlotinib[J].Yonsei Med J,2012,53(5):931-939.