自主神经紊乱型副肿瘤综合征的研究进展

杨文博(综述)，赵 堃(审校)

(解放军第89医院血液科，山东 潍坊 261021)

恶性肿瘤细胞不仅增殖侵犯邻近的组织器官发生扩散转移，而且可产生或诱导产生一些细胞产物，导致机体发生异常的免疫反应(包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等)或其他不明的机制继而引起神经、内分泌、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统器官功能发生病变，出现相应的临床表现，这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起的，称为副肿瘤综合征[1]。副肿瘤综合征可累及全身各系统，以神经系统受累最为多见[2]，自主神经功能紊乱也是其表现之一。

1 自主神经紊乱型副肿瘤综合征的临床表现

自主神经是能够自动调整与个人意志无关的脏器的作用和功能的神经，可分为交感神经和副交感神经。交感神经由脊髓发出的神经纤维到交感神经节，再由此发出纤维分布到内脏、心血管和腺体。交感神经的主要功能使瞳孔散大、心跳加快、皮肤及内脏血管收缩、冠状动脉扩张、血压上升、小支气管舒张、胃肠蠕动减弱、膀胱壁肌肉松弛、唾液分泌减少、汗腺分泌汗液、立毛肌收缩等。当机体处于紧张活动状态时，交感神经活动起主要作用。副交感神经系统的作用与交感神经作用相反，它的纤维不分布于四肢，而分布于汗腺竖直肌、肾上腺、甲状腺、子宫等具有副交感神经处。副交感神经系统可保持身体在安静状态下的生理平衡，其作用有三个方面：①增进胃肠的活动、消化腺的分泌，促进大小便的排出，保持身体的能量。②瞳孔缩小以减少刺激，促进肝糖原的生成以储蓄能源。③心跳减慢、血压降低、支气管缩小，以节省不必要的消耗，协助生殖活动，如使生殖血管扩张、性器官分泌液增加。

正常情况下，交感和副交感神经处于相互平衡制约中，控制身体的生理活动，如果失衡就会形成自主神经紊乱。自主神经功能紊乱是一种内脏功能失调的综合征，包括循环系统功能、消化系统功能或性功能失调等多系统症状。自主神经紊乱型副肿瘤综合征临床表现为体位性低血压、瞳孔异常、出汗障碍、大小便潴留(胃肠张力低下及蠕动减弱、膀胱功能障碍)、阳萎、月经不调、雷诺现象等，以及疲劳感、睡眠障碍、烦躁、焦虑、忧郁等精神情绪症状[3]。

2 自主神经紊乱型副肿瘤综合征的检查方法

2.1卧立试验 平卧位计数1 min脉搏，然后起立后再计1 min脉搏。由卧位到立位脉搏增加10次以上为交感神经兴奋性增强；由卧位到立位若减少10次以上为副交感神经兴奋性增强[4]。

2.2观察皮肤状况 观察皮肤的色泽、温度、汗腺分泌及营养状况：自主性神经刺激性病变时，表现为皮肤潮红、发热、潮湿、角化过度及脱皮等；如自主性神经破坏性病变，则表现为皮肤发绀、冰凉、干燥、菲薄、皮下组织轻度肿胀、指甲变脆、毛发脱落，甚至发生营养性溃疡。

2.3皮肤血管舒缩反应 皮肤血管舒缩反应受交感和副交感神经支配，皮肤受刺激时，交感神经使血管收缩，皮肤变白；副交感神经使血管扩张，皮肤变红。如交感神经麻痹，则副交感神经反应亢进。临床上常用皮肤划纹试验检查。皮肤划纹征在正常人也可出现，只有持续时间过长或无论轻重划法都出现一种皮肤反应时才有临床参考意义。白色划纹征为交感神经兴奋性增高，引起血管收缩所致。红色划纹征可能为副交感神经兴奋性增高，引起血管扩张之故。

3 自主神经紊乱型副肿瘤综合征的辅助检查

副肿瘤综合征脑脊液检查白细胞计数往往增多，以淋巴细胞为主。蛋白含量也呈轻至中度升高，IgG水平增高，可出现寡克隆区带。有的疾病血和脑脊液中可检测出特异性抗体[5-6]。研究发现，与自主神经紊乱型副肿瘤综合征的相关抗体包括人抗神经元核抗体1型/抗Hu抗体人抗神经元核抗体1型/抗Hu抗体(human anti-neuronal nuclear autoantibody/human anti-Hu-antibody，ANNA-1/Hu)、坍塌反应调节蛋白5抗体、蒲肯野细胞胞质抗体2和神经节的乙酰胆碱受体抗体等[7-8]。自主神经紊乱型副肿瘤综合征的相关抗体按靶抗原部位分为细胞内和细胞膜两类，检测方法有组织检测、细胞检测、免疫印迹、免疫沉淀、酶联免疫吸附试验等，其中免疫沉淀及酶联免疫吸附试验可检测抗体浓度[9]。

3.1ANNA-1/Hu ANNA-1/Hu是一种抗神经元细胞核的自身抗体，为多克隆IgG抗体，其靶抗原是神经元细胞核中一种相对分子质量为38×103的蛋白，该蛋白属于RNA结合蛋白，在mRNA编码蛋白质中起重要作用[10]。某些肿瘤细胞，特别是小细胞肺癌也表达该蛋白，因此可以诱导机体产生ANNA-1/Hu自身抗体，并介导自身免疫性的神经系统损害。部分该抗体阳性患者出现自主神经紊乱型副肿瘤综合征，同时多合并感觉障碍或感觉运动障碍、脑损害等非自主神经损害[11]。Graus等[12]将ANNA-1/Hu作为诊断神经系统副肿瘤综合征的重要参考依据，具备以下两项中任何一项者可诊断为神经系统副肿瘤综合征：①临床表现为经典的临床综合征，包括亚急性小脑变性、边缘性脑炎、亚急性感觉神经元病、Lambert-Eaton综合征，且不论是否发现恶性肿瘤ANNA-1/Hu均为阳性。②临床表现不符合经典的临床综合征，ANNA-1/Hu阳性，且发现恶性肿瘤。

3.2坍塌反应调节蛋白5抗体 其是一种神经元胞质蛋白的自身抗体。其靶抗原坍塌反应调节蛋白5的相对分子质量约62×103，属于坍塌反应调节蛋白家族，也称为二氢嘧啶酶相关蛋白。坍塌反应调节蛋白5抗体在小细胞肺癌、胸腺瘤患者中阳性率较高，可引起舞蹈病、脑神经病变(嗅觉丧失、味觉改变、视神经病变)、周围神经病变、小脑共济失调、亚急性痴呆、神经肌肉接头疾病及自主神经病变等多种神经副肿瘤综合征，其中约31%的患者出现自主神经功能紊乱[13]。

3.3蒲肯野细胞胞质抗体2 其也是一种神经元细胞质的自身抗体，靶抗原是神经元细胞质中一种相对分子质量为280×103的蛋白，目前生理功能不明[14]。蒲肯野细胞胞质抗体2也多见于小细胞肺癌，不同于同为胞质抗体的蒲肯野细胞胞质抗体1与卵巢及乳腺肿瘤相关[15]、蒲肯野细胞胞质抗体Tr与霍奇金淋巴瘤相关[16]。蒲肯野细胞胞质抗体2相关自主神经紊乱型副肿瘤综合征一般也并发非自主神经损害，如脑干或边缘脑炎、小脑共济失调、Lambert-Eaton综合征、运动神经病等。

3.4神经节的乙酰胆碱受体抗体 其是神经元胞膜受体抗体，其靶抗原神经节的乙酰胆碱受体为配体依赖的阳离子通道，介导交感、副交感及肠自主神经节的快速突触传递[17]。不同于肌肉的乙酰胆碱受体抗体作用于受体α1亚单位，神经节的乙酰胆碱受体抗体作用于受体α3亚单位，是与自身免疫性自主神经节病相关的抗体。该抗体能特异性抑制自主神经节的突触传递，并且抗体水平与自主神经功能损伤严重程度相关[18]。神经节的乙酰胆碱受体抗体可见于乳腺癌、前列腺癌、肺癌及胃肠道肿瘤等多种肿瘤，临床可出现局限或全部自主神经功能障碍[19]。

4 自主神经紊乱型副肿瘤综合征的治疗措施

自主神经紊乱型副肿瘤综合征根本原因为肿瘤所致，因而抗肿瘤治疗为根本治疗措施，如手术、放疗、化疗、生物治疗(靶向治疗、内分泌治疗)等，而免疫抑制治疗、血浆置换、静脉丙种球蛋白等针对免疫因素自身抗体的治疗也被广泛应用[2]。此外，乙酰胆碱酯酶抑制剂也用于神经节的乙酰胆碱受体抗体阳性的自主神经紊乱型副肿瘤综合征，并取得了较好的效果。Pasha等[20]报道，应用吡啶斯的明治疗肿瘤并发自身免疫性胃肠动力障碍后患者症状明显改善。

5 结 语

副肿瘤综合征严重影响着恶性肿瘤患者的生存质量，自主神经紊乱型副肿瘤综合征既可与其他副肿瘤综合征并发，也可单独存在，临床并不罕见，现已受到人们的重视，并将随着人们对肿瘤患者生活质量预期的提高而更加受到重视，该领域也将成为肿瘤研究的新热点。随着对其研究和认识的不断深入，期望不断提高其诊断和治疗水平，以改善患者生存质量。

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