去势抵抗性前列腺癌的治疗进展

田大伟(综述),吴长利(审校)

(天津医科大学第二医院泌尿外科 天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

前列腺癌是欧美男性最常见的恶性肿瘤，而随着我国老龄人口的增多、工业化环境污染的加重和饮食生活习惯的改变，我国前列腺癌的发病率逐年快速上升[1-3]。与欧美国家不同，由于我国对易患人群做普查工作的相对滞后，约70%的初诊前列腺癌患者已经是晚期前列腺癌[4-6]。多数患者在患病初期和一定时期内对雄激素剥夺(androgen deprivation therapy,ADT)治疗有效，但随着治疗的继续，前列腺癌会逐渐对内分泌治疗失效，转变为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)[1-7]。CRPC形成的原因和机制仍不明确，并且几乎所有前列腺癌患者的死因归根结底都是由于现有的医学手段不能有效控制和治愈CRPC、肿瘤出现转移性进展[1-8]。

现就当前治疗抵抗性前列腺癌的各种药物进行综述。

1 抑制雄激素外腺分泌的药物

睾酮进入前列腺细胞可被5a还原酶转化成有活性的双氢睾酮，再与雄激素受体结合，进而引起雄激素受体构型发生改变，与热激蛋白分离，进入细胞核内，再与位于基因启动子区的雄激素应答原件结合，继而激活靶基因的转录。因此，可以抑制雄激素外腺分泌的药物或雄激素受体拮抗剂：其中代表性的药物有醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)，是由伦敦西南部英国皇家马斯登医院来自澳大利亚的研究人员发明，能抑制细胞色素P450酶(有17-a 羟化酶和C17,20裂解酶的双重作用),阻断睾丸和肾上腺雄性激素的生成，从而使血清雄激素降低到不可测量的水平；一项Ⅱ期试验表明，该药不仅能够使前列腺特异性抗原降低50%以上，而且还能使41%患者的肿瘤缩小；不过，阿比特龙也有一定的不良反应：包括高血压、低血钾、水肿、失去性欲、呼吸急促、乏力及肥胖，但是其不良反应比化放疗小[9-11]。另有研究报道，在体内外的实验研究中，恩杂鲁胺MDV3100(Enzalutamide)通过与雄激素受体结合抑制其转录发挥抗肿瘤作用[12]。

2 抑制肿瘤血管生成药物

2.1血管内皮生长因子的抑制药物 其是一种在人和动物的多种肿瘤细胞高度表达和分泌的多功能细胞因子，为二硫键连接的肝素结合二聚体糖蛋白，可与内皮细胞表面的受体特异性结合发挥生物学效应，可促进肿瘤细胞增殖和血管的生长[13]。血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,receptor,VEGF/VEGFR)通路是引导宿主血管进入肿瘤的重要信号途径[13]。肿瘤血管生成时，在血管生成因子和细胞因子的刺激作用下，处于静息状态的血管内皮细胞降解基膜、入侵细胞外基质、形成条索、增生、最后形成新的毛细血管状结构。抑制其相关的药物如下：贝伐单抗阿瓦斯汀是第一个获美国食品药品管理局批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物，体内外实验已经证实其能特异性地抑制VEGF的作用；但其最严重的不良反应为胃肠穿孔、血栓栓塞、出血、高血压危象、蛋白尿、充血性心力衰竭等[13]。

2.2阿柏西普 阿柏西普(Aflibercep)是一种特殊的抗血管生成物质，能结合VEGF并使其失活，由IgG的恒定区和两种不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成，是另一种能与VEGF特异结合的可溶性蛋白。与贝伐单抗相比，阿柏西普与VEGF的亲和力更高，可阻断VEGF与VEGFR结合，从而抑制肿瘤血管新生[13]。

2.3苹果酸舒尼替尼 其是一类选择性受体酪氨酸激酶抑制剂，能拮抗血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体、相关酪氨酸激酶等[13]。舒尼替尼既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒性反应，现针对包括前列腺癌在内的多种实体肿瘤正在进行深入研究和临床试验[13]。

3 免疫治疗药物

在细胞介导的免疫应答过程中，抗原被专一性抗原呈递细胞所处理，而后呈递给CD4阳性的T淋巴细胞，通过细胞因子的释放，活化的上述细胞为抗原特异的细胞毒性T淋巴细胞提供帮助[14-15]。因此，提高机体的免疫力来作为抗肿瘤治疗的一种手段，是有较大的临床意义。

治疗性前列腺癌疫苗 (Sipuleucel-T)：Sipuleucel-T是一种研究性疫苗，可刺激T细胞免疫性，并靶向作用于一种叫抗前列腺酸性磷酸酶的肿瘤抗原，该抗原在95%前列腺肿瘤患者身上都有，它是从冷冻的白细胞分离法分离的细胞制成的[14-15]。有研究表明，Ⅲ期多中心试验中将无症状的转移性激素难治的前列腺男性按2∶1分成两组，约2倍的患者接受疫苗；如果发生疾病进展，对照组的患者可接受Sipuleucel-T治疗性疫苗，每2周静脉注射1次。在为期36周的研究期之后，127例患者中有115例发生疾病进展，至疾病进展的中位时间疫苗组是11.7周，安慰剂组为10周，危害比为1.45；中位生存期疫苗组为25.9个月，安慰剂组为21.4个月，危害比为1.70，结果显示药物对早期和晚期的前列腺癌患者均有显著疗效[14-15]。Sipuleucel-T可使患者生存期改善3年，无疾病生存期比对照组长4个月以上；该药价格不高，在治疗的安全性和效率上有许多优势[14-15]。研究者从自体前列腺癌细胞株PC-3和LNCaP的细胞中导入巨噬细胞集落刺激因子基因后产生GVAX疫苗，该疫苗是一种全细胞疫苗，能够刺激产生针对肿瘤的免疫响应；疫苗中包含一种经过遗传修饰的肿瘤细胞，此肿瘤细胞能够分泌巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子是一种单体糖蛋白，可以强力刺激粒细胞和巨噬细胞的生成，并促进DC的迁移、成熟和存活；通过刺激巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子α，巨噬细胞集落刺激因子可以直接介导抗肿瘤活性[14-15]。上述这些作用已经在前列腺癌症进行GVAX癌症疫苗的临床试验中得到了证实[14-15]。还有研究发现，易普利单抗是一种针对人体T细胞上的抑制免疫反应的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4治疗前列腺癌的完全人源化单克隆抗体[13]。

4 与凋亡相关的治疗药物

Bcl-2是细胞凋亡过程中的一个关键调控物，位于线粒体外膜，可与Bax等作用形成二聚体，抑制细胞色素C的释放进而阻止了细胞凋亡的级联反应，抑制细胞凋亡。G3139是针对Bcl-2的反义核酸药物。Bcl-2的反义寡聚核苷酸可以封闭Bcl-2的表达，促进细胞的凋亡；G3139是Bcl-2 信使RNA开放读码框架前6个密码子的互补序列；在美国临床肿瘤学会会议上的一项报告表明，G3139治疗激素不敏感性前列腺癌后，16例患者均接受5～7 mg/(kg·d)G3139，持续5 d，第5日时联合应用多西他赛(Docetaxel，Taxotere)60～100 mg/m2，每3周接受一次治疗，8例以前没有接受紫杉醇治疗的患者，其中4例在接受治疗后前列腺特异性抗原水平有了明显的下降[16]。

5 相关蛋白的抑制药物

有研究证实，热激蛋白90在前列腺癌尤其是激素抵抗性前列腺癌中高表达[17-24]。其靶向治疗药物17-AAG属于苯酯安莎霉素类抗生素，它可使雄激素受体不能够正常折叠而失活，从而起到治疗肿瘤的作用[17-22]。丛生蛋白(凝聚素)是一种硫糖蛋白的异构二聚，有细胞聚集、补体抑制、维持脂质的运输与交换等多种功能的蛋白质，近年来发现丛生蛋白具有抗细胞凋亡作用，其高表达与许多肿瘤的发生、发展有关，针对丛生蛋白的2-甲氧乙基修饰的磷硫酰反义寡核苷酸药物OGX-011，为可以减少丛生蛋白的表达，在前列腺癌患者试验中，抑制丛生蛋白能增加肿瘤对化疗和其他治疗的敏感性，促进肿瘤细胞死亡[17-24]。

6 抑制骨转移的药物

核因子κB受体活化因子的配体也称为骨保护素配体，是破骨细胞引起骨再吸收(骨破坏)的关键介导因子：狄诺塞麦是一种针对核因子κB配体受体活化因子的人源化单克隆抗体。核因子κB受体活化因子是骨代谢过程中重要分子，是骨重吸收主要信号。较目前黄金标准治疗药双膦酸盐更具疗效，与双膦酸盐相比，狄诺塞麦可在骨破坏进程的更早期发挥治疗作用。另外，内皮素是由21个氨基酸组成的多肽，包括3种异构体：内皮素1、内皮素2和内皮素3，已经有研究结果发现，内皮素1通过与血管平滑肌受体结合后产生对前列腺癌中雄激素受体的特异性抑制作用[25-27]。还有研究报道，阿曲生坦(Atrasentan)与有关药物共同用于预防前列腺癌骨转移；此外，ZD4054通过专属性地阻滞内皮缩血管肽受体起作用，从而可能抑制肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞生存、血管生成和骨转移形成：Ⅱ期临床试验结果表明，患者用药后生存期可延长7个月，总生存期达到2年[28]。

7 结 语

抑制雄激素外腺分泌的药物虽然存在一定的不良反应，但仍有较积极作用，代表性药物有阿比特龙和恩杂鲁胺MDV3100。抑制肿瘤血管生成药物较多：包括血管内皮生长因子的抑制药物贝伐单抗阿瓦斯汀和阿柏西普，前者不良反应较重，后者的特异性较好；正在研究的苹果酸舒尼替尼的抗肿瘤作用好而不良反应较少。免疫治疗包括治疗性前列腺癌疫苗 (Sipuleucel-T) 、GVAX疫苗和靶向的易普利单抗，临床意义较大。与凋亡相关的治疗药物G3139也有较好的应用前景。此外，丛生蛋白(凝聚素)对前列腺癌的治疗也有了临床证据的支持。抑制骨转移的药物狄诺塞麦、内皮素1 、阿曲生坦、ZD4054均有一定的积极作用。目前对于CRPC治疗的药物有多种，但总体效果欠佳，仍需要进一步的探索和研究。

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