肺表面活性物质的功能及其在急性肺损伤中的临床应用

李 钢(综述)，李小兵(审校)

(天津市第一中心医院整形与烧伤外科，天津 300192)

急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是指除心脏因素以外的各种肺内或肺外因素所引起的急性、亚急性的进行性呼吸衰竭。ALI的病因复杂，严重的肺感染、肺挫伤及各种的吸入性肺损伤都是常见的致病原因，还包括炎性反应通过血液或淋巴循环入肺，如脓毒症、胰腺炎、弥散性血管内凝血等。肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)存在于哺乳动物肺泡Ⅱ型上皮细胞中，是该上皮细胞分泌的一种脂蛋白复合物。在ALI的发生、进展中，由于炎性细胞、炎性介质、内毒素成分及自由基等都参加并加重了肺损伤，使PS分泌下降，同时肺内炎症渗出液中的蛋白成分使PS生理活性下降，或者使PS的物理性能发生变化。PS的这些变化反过来又使肺损伤更加严重，因而造成恶性循环。因此，PS在肺损伤救治中有重要意义。

1 PS的成分及生理功能

PS分布于肺泡气液界面，为肺泡细胞合成和分泌的脂质和蛋白复合物，其中脂质占90%，有效成分为卵磷脂酰胆碱构成，蛋白复合物占10%，包括PS蛋白A复合物、PS蛋白B复合物、PS蛋白C复合物、PS蛋白D复合物。PS各种组分维持在合适的比例才能发挥其各种生理活性。

PS的生理活性及功能包括以下几点[1-3]：①使肺泡的表面张力减低。使较大的和较小的肺泡内的压力达到平衡从而防止肺泡萎陷。②保持肺顺应性。肺的顺应性取决于肺内弹力纤维及PS的作用，其中PS作用高达65%。如果肺泡PS浓度下降，则使肺泡的张力变大，导致肺顺应性减低。③预防肺水肿,使肺泡和毛细血管之间达到液体平衡。当肺泡表面张力增加时毛细血管液体会渗入肺泡，导致肺水肿。同时PS还可以将已有的水肿液清除，从而使肺上皮细胞得到保护。④同时PS还加入到呼吸道免疫调节中，使呼吸道防御功能增加。由此表明，PS相关蛋白在呼吸道中发挥着重要的防御作用，参与呼吸道免疫调节机制。

PS因在不同的阶段而成分不同，肺泡Ⅱ型细胞的内质网中为大聚集体(large aggregates，LAs)，其具高度活性。LAs分解后，黏附在液体表面以单分子发挥作用。呼吸运动发生过程中，LAs转变为小聚合体(small aggregates，SAs)，其没有活性功能。从LAs向SAs的转变可以被通气状态、肾上腺能激动剂、激素、炎性介质等因素影响，它们可以改变从有活性向无活性的转化速度[4]。

2 PS在肺损伤过程中的代谢变化特点

2.1PS总量改变 Pison等[5]认为，多发性创伤后所致的ALI患者，肺泡灌洗液内PS中肺表面活性物质蛋白A蛋白复合物减少的程度与疾病的严重程度呈正相关，故可说明PS特别是PS蛋白A复合物的水平是ALI的诊断、病情评价、预后推断及决定治疗方案的重要监测指标。同时提出，ALI肺组织中PS水平下降的主要原因为：①ALI时肺泡Ⅱ型细胞受损伤和肿瘤坏死因子α、白细胞介素的抑制作用，使PS合成减少。②ALI过程中蛋白酶溶解活性增强，使PS降解增加。③ALI时毛细血管膜血管通透性增加，PS可通过受损伤的毛细血管壁渗透到血浆，使PS水平进一步降低。

2.2PS组成成分变化 许峰等[6]通过研究认为，在大鼠由于内毒素血症入肺因素引起ALI的过程中发生了肺泡Ⅱ型细胞进行性凋亡、变性与坏死，引起PS的组成成分改变，使之有更强的破坏性而不是保护性，其主要原因在于：①PS的重要组成部分之一的卵磷脂胆碱可以被磷脂酶A分解。在内毒素血症发生时，内毒素中的脂多糖成分可以激活巨噬细胞释放磷脂酶A。当卵磷脂胆碱转变为溶血卵磷脂后会有比之更强的极性和更大的破坏性，加重损伤肺泡毛细血管上皮细胞。②PS中的PS蛋白D复合物与本体结合较疏松，当肺泡Ⅱ型上皮细胞受损伤时极易早期脱离而使其组成成分改变，实验研究中ALI早期的血液中能检出更多的PS蛋白D复合物即能证明这一现象[7-9]。

2.3PS存在的代谢形式改变 ALI过程中多种因素使PS中LAs代谢为SAs速度加快，这样SAs/LAs比例严重失调，使肺功能下降明显。有关烧伤合并吸入性损伤的动物研究表明，肺泡灌洗液中SAs/LAs较正常动物增加5倍[10]。PS存在的代谢形式发生改变，肺内PS中含LAs的成分减少，也抑制PS功能。

2.4PS活性被抑制 通过对肺挫伤患者的研究发现，在肺组织的肺泡、肺间质中，光学显微镜下可见出血、水肿、炎性细胞浸润等病理变化。这样使从血中渗出到肺泡腔的物质，竞争性抑制PS的生理活性[11]。多项研究表明，纤维蛋白原和其降解产物对PS的抑制作用最强，其他一些物质，如血红蛋白、脂肪酸、氧自由基及脂质过氧化产物等也可抑制PS的活性[12]。

3 PS在ALI的替代治疗

3.1历史 1959 年Avery与Mead最早提出ALI患者中PS各种异常情况，组成成分及总量的变化，开始探索在ALI中以PS作为替代治疗[13]。1980年Fujiwara等[14]第一次从牛肺中灌洗提纯得到真正具有活性的PS制剂，他将PS用于治疗婴幼ALI及急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患儿，取得了良好疗效。由此被医药界广泛重视。到2010年为止，有确切记载的使用PS替代治疗的病例超过了10万人。使该类患儿的病死率明显下降；1990年美国食品药品管理局由于PS的明确疗效，批准其在ALI及ARDS患儿临床治疗中的正式应用[15-17]。

3.2现有制剂品种 自1980年以来，研究者使用多种方法研制或提纯PS，目前有许多品种上市，按制备方式可分为四类：①人工合成的PS；②天然PS；③改良的天然PS；④重组PS[18]。

3.3PS的给药方法 PS制剂不适于注射或口服给药，为发挥药效，常见的给药方法如下。

3.3.1气管导管内滴入法 该法是通过气管插管或套管滴入PS。这为目前普遍的给药途径，优点是给药迅速，起效快；缺点为PS在肺内分布不均匀[19]，特别是对于危重患者急救使用时往往表现更为明显。

3.3.2纤维支气管镜灌洗法 先以纤维支气管镜检查支气管肺泡损伤部位给以准确定位，同时对该区域进行灌洗，冲洗出渗出液及坏死呼吸道组织，然后导入PS。其优点为节省药物、针对性较强[20]。

3.3.3超声雾化吸入法 其优点为：药在肺内分布比较均匀，所需剂量比滴入法少(滴入给药剂量的1/10)，方法简单，被广泛采用。但其缺点为：①PS常沉积在主气管及支气管中，对于病变呼吸道不一定能达到治疗浓度，从而药物损失较大；②由于一些病变引起肺顺行性较差，或者有肺不张情况发生时，药物不容易发挥作用。因而，适合于肺损伤较轻，病变较均匀的患者[21]。

3.3.4氧气驱动雾化吸入法 氧气作为气源，是将PS制备成气溶胶混悬液，利用专门仪器使氧气喷射时产生一定的驱动力，使之成为细小的雾滴喷出，患者吸入后达到呼吸道治疗浓度，为比较理想的给药方法，但由于器械问题，目前应用较少。

3.4PS在ALI替代治疗中的注意事项

3.4.1给药速度与疗效 大多数学者已经注意到给药速度与疗效的关系。偏快或偏慢的给药速度往往不利于PS在肺内的达到理想的浓度。慢速给药往往造成不均匀分布，而快速给药会造成PS的严重反流，这样都减弱了治疗效果。有文献报道，一次给药在2 min内最为适宜[22]。在重症ALI或ARDS的治疗中，往往需要给予大剂量的PS混悬液。这样会造成水肿加重，肺循环负荷增加，此时患者会出现一过性呼吸暂停，不但达不到治疗目的，反而会加重病情。目前采用“分次快速”给药法，即将PS分几次按规定时间吸入肺内。每次之间可以变化体位，让PS较为均匀分布，从而达到治疗目的。

3.4.2给药时机要早 严重多脏器创伤合并肺损伤患者，应尽早进行积极有效的液体复苏，同时有针对性地支持各脏器功能，减轻缺血、缺氧性损害和再灌注损伤；在患者生命体征基本平稳、无明显酸碱失衡和水、电解质紊乱的情况下开始尽早应用PS。对于危重患者或肺内存在多种疾病的患者则应该重复给药，在完善各项监护的基础上6～12 h后二次给药，反复使用3～6次。

3.4.3给药剂量应该充分或足量 目前对于PS在ALI替代治疗中的剂量问题，尚没有统一推荐的成熟方案。主要考虑以下几方面：①预防剂量与治疗剂量不同；②给药方式不同剂量也不同。气管内滴入法替代疗法剂量范围在25～300 mg/kg[23]。目前学者一致认为大剂量给药效果优于小剂量，主要有两点原因：①当药液进入呼吸道时，有相当部分PS被沉积在无效呼吸道；②部分PS很可能被水肿液、血液、蛋白等物质所抑制，而不能发挥其应有的生理功能。

3.4.4不良反应的处理 临床上少数患者初次使用时会出现一些不良反应，如短暂的呼吸中断、加重呼吸困难等，但多为一过性，可以通过减少初次用药量，待6～12 h重复给药解决，或采用“分次快速”的方法解决。插管内给药对于患者来说，增加了插管的合并症和创痛，需要护理人员经常做插管消毒、加强伤口护理等。

4 小 结

目前大部分临床研究资料均肯定了PS的改变在ALI发生、发展中的重要作用，也对PS在ALI替代治疗中的作用给予良好的评价。但是，对于PS的用药剂量、给药方法、制剂选择等问题尚在探索中，很多研究还是在动物实验结果的基础上实现的，缺乏一定的临床验证。从动物到人体，从实验到应用，还需要很多临床研究。另外，许多研究人员发现，PS中脂质体的特性具有很强的扩散分布性能，在气液界面可以广泛地分布，从而可以稳定而均匀地存在于肺泡表面[24]。因此，可以将PS作为载体与其他药物(如吸入一氧化氮、地塞米松)联合应用，这样将对重症肺损伤患者的治疗提供更好的帮助，也必将成为今后肺损伤的研究热点。

[1] 张摇波，卢兆桐.内源性肺表面活性物质相关蛋白特性的研究进展[J].创伤外科杂志，2011，13(5)：461-464.

[2] Famuyide ME,Hasday JD,Carter HC,etal.Surfactant protein-A limits Ureaplasma-mediated lung inflammation in a murine pneumonia model[J].Pediatr Res,2009,66(2):162-163.

[3] Bedoret D,Wallemacq H,Marichal T,etal.Lung interstitial macro phages alter dendritic cell functions to prevent airway allergy inmice[J].J Clin Invest,2009,119(12):3720-3723.

[4] 苌恩强，潘灵辉，林飞.急性肺缺氧对肺泡上皮Ⅱ型细胞超微结构转化生长因子及凋亡诱导因子表达的影响[J].临床麻醉学杂志,2011 27(1):69-71.

[5] Pison U,Obertacke U,Seeger W,etal.Surfactant proteinA(SP-A)is decreased in acute parenchymal lung injury associated with polytrauma[J].Eur J Clin Invest,1992,22(11):712.

[6] 许峰，何勇，匡凤梧，等.急性肺损伤大鼠肺表面活性物质及肺表面活性物质蛋白的研究[J].重庆医科大学学报，2004，29(2)：131-133.

[7] 李摇瑞，周立新.肺泡表面活性物质蛋白D与急性肺损伤关系的研究进展[J].医学综述，2012，48(24)：4141-4142.

[8] King BA，Kingma PS.Sufactant protein D deficiency increases lung injury during eadotoxemia[J].Am J Respir Cell Mol Bio1，2011，44(5)：709-715.

[9] Sato A，Whitsetl JA，Scheule RK，etal.Surfactant protein-D inhihits lung inflammation caused by ventilation in premature,newborn lambs[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，18l(10)：1098-1105.

[10] Sawada K,Ariki S,Kojima T,etal.Pulmonary collectins protect macrophages against pore-forming activity of Legionella pneumophila and suppress its intracellular growth[J].J Biol Chem,2010,285(11):8434-8438.

[11] Perez-Gil J,Weaver TE.Pulmonary surfactant pathophysiology:current models and open questions[J].Physiology(Bethesda),2010,25(3):132-141.

[12] Sun Y,Yang R,Zhong JG,etal.Aerosolised surfactant generated by anovel noninvasive apparatus reduced acute lung injury in rats[J].Crit Care,2009,13(2):R31.

[13] Haitsma JJ,Papadakos PJ,Lachmann B.Surfactant therapy for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome[J].Curr Opin Crit Care,2004,10(1):18-22.

[14] Fujiwara T，Maeta H，Chlda S，etal.Artificial suffactant therapy in hyaline—membrane disease.Lancet，1980，8159：55-59.

[15] Engle WA.American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn.Surfactant-repIacement therapy for respiratory distress in the preterm and term neonate[J].Pediatrics,2008,121(2):419-432.

[16] Yang CF,Jeng MJ,Soong WJ,etal.Acute pathophysiological effects of intratracheal instillation of budesonide and exogenous surfactant in a neonatal surfactant-depleted piglet model[J].Pediatr Neonatol,2010,51 (4):219-226.

[17] Fullagar WK,Holt SA,Gentle IR,etal.Structure of SP-B/DPPC mixed films studied by neutron reflectometry[J].Biophysical,2008,95(10):4829-4836.

[18] Ramanathan R.Choosing a right surfactant for respiratory distress syndrome treatment[J].Neonatology,2009,95(1):1-5.

[19] Villar J,Blanco J,Kacmarek RM.Acute respiratory distress syndrome definition:do we need a change?[J].Curr Opin Crit Care,2011,17(1):13-17.

[20] Graham CA,Beard D,Oglesby AJ,etal.Rapid sequence intubation in Scottish urban emergency departments[J].Emerg Med J,2003,20(1):3-5.

[21] 祁津.气管插管患者气道管理的护理进展[J].天津护理,2009，17(4):245-246.

[22] Saharan S,Lodha R,Kabra SK.Management of acute lung injury/ARDS[J].Indian J Pediatr,2010,77(11):1296-1302.

[23] 陈超.肺表面活性物质的开发及临床应用[J].医学临床药物,2003,24(7)：407-412.

[24] Mullertz A,Ogbonna A,Ren S,etal.New perspectives on lipid and surfactant based drug delivery systems for oral delivery of poorly soluble drugs[J].J Pharm Pharmacol,2010,62(11):1622-1636.