细胞因子在白癜风发病机制中的作用

鲍华烨(综述)，许爱娥(审校)

(安徽医科大学附属杭州临床学院，杭州 310009)

白癜风是一种由于黑色素细胞受损导致色素脱失的获得性皮肤病，病因复杂[1]。发病机制主要包括遗传因素、神经精神因素、黑色素细胞自毁等，但确切机制尚未明确。大量的研究表明，细胞因子在白癜风的发生和发展过程中起了重要作用[2]。细胞因子作为细胞间信号传递分子，是一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，主要参与调节免疫应答、免疫细胞分化发育及介导炎性反应等。细胞因子的研究有助于阐明分子水平的免疫调节机制，以及对白癜风的认识、诊断和治疗。

1 白细胞介素

白细胞介素(interleukin，IL)是重要的细胞因子，可由多种细胞产生，参与调节免疫应答、机体防御机制及调节机体的生理病理过程。很多研究表明，IL在白癜风的发生和发展中有不容忽视的作用。

1.1IL-6 IL-6是一种多功能细胞因子，参与多种细胞的生长、分化及功能调节，在免疫和炎性反应中有重要作用。其可由多种细胞分泌，如单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等。

IL-6参与机体的炎性反应及抗感染防御，与自身免疫性疾病的发生也密切相关。IL-6在白癜风的发生及发展中可能发挥重要作用。Singh等[2]研究发现，80例白癜风患者的血清IL-6水平显著高于对照组。Kotobuki等[3]研究结果显示，23例非节段型白癜风患者中，21例患者的皮肤样本的网状真皮上IL-6表达显著。IL-6可提高黑色素细胞表达细胞间黏附分子，以提高黑色素细胞和淋巴细胞之间的黏附，从而导致黑色素细胞破坏，此外，IL-6还能增强B淋巴细胞分化、成熟及增殖，促进抗体的生成，使初始T淋巴细胞向Th2型细胞分化。Tossi等[4]研究发现，有效诱导白癜风的酚类物质可活化黑色素细胞的未折叠蛋白反应，导致IL-6和IL-8的上调。

1.2IL-17 IL-17家族包括IL-17A～E，主要为IL-17A，由T细胞(尤其是Th17细胞)产生，其最主要的生物学功能是促进炎性反应，与类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮和慢性炎症性肠疾病等密切相关。

Bassiouny等[5]发现，30例寻常型白癜风患者的血清IL-17水平和皮损区域IL-17表达均显著高于正常对照组，且与体表面积的百分率，病程，病情均呈阳性相关。这与Basak等[6]的研究结果类似，即血清IL-17水平随着发病年龄的增加而降低，与皮损面积有相关性。但Jandus等[7]研究Th17细胞在特定自身免疫疾病发病机制中的作用，包括5例白癜风患者，并未发现白癜风患者外周血Th17细胞的水平较健康组有明显差别。

Kotobuki等[3]采用免疫组织化学法分析显示，23例非节段型白癜风患者中，21例患者的皮肤样本的网状真皮上除了CD8+细胞浸润，还有Th17细胞。该研究发现，IL-17A可抑制黑色素细胞的关键转录因子小眼畸形相关转录因子M的表达，引起黑色素细胞在形态学上的收缩，导致黑色素细胞的减少，而且IL-17A还直接抑制黑色素细胞的活性，从而引起白癜风。

1.3IL-10 IL-10由B细胞、单核巨噬细胞和角化细胞等分泌，可抑制细胞免疫，具有很强的抗炎和免疫抑制作用，可抑制Th1细胞分泌IL-2、干扰素等促炎性因子的产生和释放，也可抑制Th2细胞导致的细胞增生和细胞因子的产生。Zhao等[8]为了研究白癜风患者的外周血单个核细胞中DNA甲基化及其调节是否与IL-10相关，通过实时定量聚合酶链反应法测定DNA甲基转移酶，甲基DNA结合区域蛋白和IL-10的mRNA表达水平。结果与正常对照组相比，白癜风外周血单个核细胞中，IL-10表达显著降低，IL-10提高区域被甲基化。Basak等[6]研究发现，IL-10随着病程持续时间的增加而减少，提示IL-10可能在疾病的发生中起到了一定的作用。多位学者认为，白癜风患者中降低的IL-10水平可能会导致主导的CD8+T淋巴细胞反应增强，减少调节性T淋巴细胞(Treg cell，Treg细胞)的成熟，因此促进了白癜风的发展[9-10]。

2 肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是一种重要的前炎性细胞因子。其来源极为广泛，包括单核细胞、巨噬细胞、T细胞等。主要生物学功能包括促进细胞的增殖和分化，调节机体免疫功能，能够引起肿瘤细胞的凋亡。TNF-α途径作为CD8+T淋巴细胞的杀伤途径之一，可造成黑色素细胞的损伤。此外，TNF-α通过过氧化作用抑制角质形成细胞的线粒体活性，造成角质形成细胞凋亡。在非节段型白癜风患者中，皮损区域的TNF-α的表达显著高于非皮损区域。Kim等[11]研究显示，在白癜风患者皮损处的角质形成细胞中，TNF-α的表达显著增高，致使具有抗凋亡作用的核因子κB等的磷酸化水平显著降低，从而抑制由角质形成细胞分泌的促黑色素细胞生长的细胞因子，如干细胞因子(stem cell factor，SCF)等的表达。有研究表明，用TNF-α抑制剂治疗白癜风有显著效果[12-13]。

3 SCF

SCF定位于第12号染色体，有可溶型和跨膜型两种形式。在人的皮肤系统中，角质形成细胞和成纤维细胞表达SCF，黑色素细胞不表达SCF，但能表达SCF的受体c-kit。SCF对黑色素细胞的迁移、增殖以及分化都具有影响。有研究表明，SCF对黑色素细胞的增殖和迁移的作用是通过激活磷脂酰肌醇3-激酶，进而磷酸化下游靶点ezrin-radixin-moesin(ERM)蛋白实现的[14]。Bondanza等[15]发现，白癜风患者皮损区域内SCF的表达较正常皮肤减少。Lan等[16]对51例寻常型白癜风患者的SCF基因进行研究，发现当SCF基因在rs11104947位点的碱基为腺嘌呤时，其发生寻常型白癜风的危险是正常人的1.95倍。

4 碱性成纤维细胞生长因子

碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是成纤维细胞的一种有丝分裂原，主要作用在起源于中胚层和神经外胚层的组织细胞。黑色素细胞来源于神经外胚层，其在表皮并不分泌bFGF，而是通过角质形成细胞的旁分泌刺激黑色素细胞生长、分化及迁移[17]。bFGF可能和白癜风的发病机制相关。Ozdemir等[18]发现，白癜风患者的血清和负压吸引的水疱液中bFGF水平显著高于正常对照组，而Moretti等[19]通过原位杂交方法检测15例白癜风患者皮损区细胞因子发现，皮损区与非皮损区相比bFGF的信使RNA水平无明显差异。研究表明，bFGF可显著提高黑色素细胞的迁移能力和黏着斑激酶(phorylated focal adhesion kinase，p125FAK)在黑色素细胞中的表达，其促进黑色素细胞的迁移作用是通过磷酸化p125FAK实现的[20]。

5 转化生长因子β

转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一组调节细胞生长和分化的超家族分子，由成纤维细胞、Treg细胞、单核细胞和许多组织产生，是重要的免疫调节因子，有TGF-β1～5五种异构体，其中TGF-β1分布最广泛。Treg细胞通过抑制效应T细胞的增殖来维持T细胞的内稳态，从而维持自身耐受。Treg细胞发育时需要TGF-β，也是其主要产生的细胞因子。

Khan等[21]发现，45例白癜风患者(25例寻常型白癜风，20例局限型白癜风)血清IL-2、IL-4、IL-17显著增高，而血清TGF-β水平显著降低。TGF-β的减少有利于提高细胞免疫，而这可导致Treg细胞成熟的减少病损处炎症的抑制，从而促成白癜风的发生。这与Basak等[6]的研究结果类似，40例白癜风患者与健康对照组相比，血清中TGF-β均显著降低。Tu等[22]研究表明，与稳定期患者及健康对照组相比，非节段型进展期白癜风患者血清中和来自该患者的Treg细胞培养的上清液中的TGF-β1水平，均明显下降，而且，TGF-β1水平的下降与疾病的活性及皮损范围呈负相关，表明TGF-β在白癜风的发病机制中起一定作用。但Zhou等[23]研究发现，非节段型白癜风中外周血Treg细胞无明显改变。

6 结 语

皮肤系统中的各种细胞以自分泌或旁分泌方式，分泌细胞因子，影响着黑色素细胞的生长、增殖及其黑色素产生和转运的过程。然而各种细胞因子之间并不是孤立存在的，而是有着复杂的相互作用，细胞因子的产生和受体的结合相互调节及生物学作用等均具有网络性。多种细胞因子在白癜风患者血清及皮损区域，与正常对照者相比存在差异。产生这种差异的原因目前尚不清楚。对细胞因子的进一步研究可能会为白癜风的治疗带来更多的思路和深远的影响。

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