宫颈癌及宫颈上皮内瘤变术后阴道上皮内瘤变48例临床分析

宋 芳,吴玉梅

(首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科,北京 100006)

阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia,VaIN)是指局限于阴道上皮内层的不同程度的不典型增生病灶，是阴道浸润性癌的癌前病变阶段。VaIN于1952年由Graham等[1]首次报道，由于对该病的认识不足及系统筛查方法的缺乏，文献报道VaIN发病率较低，占所有女性下生殖道上皮内瘤变的1.0%[2]，目前国内尚无VaIN总发病率的报道。近年来，随着人们对该病认识的逐渐提高、细胞学检测技术的革新、阴道镜检查技术的完善，VaIN的检出率逐年提高。本研究对宫颈癌及宫颈上皮内瘤变术后VaIN的情况进行回顾性分析，探讨其临床特征、诊断、治疗及预后，为临床工作提供诊治经验。

1 资料与方法

1.1资料来源 自2011年1月至2013年1月，首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤门诊共诊治48例宫颈癌及宫颈上皮内瘤变术后VaIN患者，占同期诊治VaIN患者(同期诊治VaIN患者70例)的68.57%。诊断以阴道活检结果最严重级别作为最终诊断。48例患者资料完整，随访时间4～28个月。

1.2诊断方法

1.2.1阴道残端细胞学检查 细胞学筛查采用液基薄层细胞学检测技术和2001年TBS(The Bethesda system)诊断系统[3]。患者取膀胱截石位，窥器暴露全阴道，以细胞采集器于患者阴道壁反复涂抹，尤其是阴道残端及残端两侧的凹陷处充分取样后送检。

1.2.2阴道镜检查 阴道镜检查设备为德国LeicaMZ6光电一体数码电子阴道镜，诊断步骤包括阴道镜检查、醋酸白试验、碘试验和阴道镜指导下活检[4]，由阴道镜专科医师进行操作。患者取膀胱截石位，窥器充分暴露整个阴道，擦拭掉多余分泌物后，以3%冰醋酸棉球覆盖于全阴道达1 min，观察图像，继而以3%复方碘溶液涂抹整个阴道壁，全面观察后，于可疑病变部位行多点活检。

1.2.3高危型人乳头病毒检测 高危型人乳头病毒(human papillomavirus，HPV)DNA检测采用杂交捕获试验二代技术(hybrid capture Ⅱ,HC-Ⅱ)方法。患者取膀胱截石位，窥器暴露阴道，以HC-Ⅱ检测毛刷充分采集患者阴道分泌物后送检。

1.2.4分期方法 宫颈癌患者的分期采用临床分期，分期依据2009国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)标准[5]。

1.3治疗方法 宫颈癌及宫颈上皮内瘤变术后VaIN患者，根据患者病变级别、病变范围及患者的依从性，分别选用局部药物治疗、CO2激光治疗、局部切除、腔内放射治疗等方法进行治疗。

1.3.1局部药物治疗 13例VaINⅠ的患者，接受了局部药物治疗，局部治疗药物包括：氟尿嘧啶软膏、50%三氯醋酸、干扰素栓、雌激素软膏、聚甲酚磺醛液等。

1.3.2CO2激光汽化治疗 4例VaINⅠ、18例VaINⅡ和9例VaINⅢ患者接受了CO2激光汽化治疗，根据阴道镜下评估判定的病变部位及范围，CO2激光汽化治疗范围包括病变外1.0 cm，深度不超过0.5 cm。

1.3.3局部切除 3例VaINⅢ患者，因病灶较局限，行病灶局部切除手术。首先以碘液涂抹全阴道以确定病变范围，切除范围为病灶外0.5～1.0 cm，切除深度>0.5 cm。

1.3.4腔内放射治疗 1例宫颈癌术后VaINⅢ患者，因阴道镜下病灶呈多灶性表现，弥漫样分布于整个阴道，故行阴道腔内放疗，包括阴道塞子及阴道盒放射剂量20 Gy。

1.4随访方法 对宫颈鳞癌和CINⅢ手术治疗后发现的48例VaIN进行严密随访，术后3～6个月复查一次，复查内容包括妇科检查、阴道残端细胞学检查，对细胞学异常患者进行阴道镜检查、HPV检查及阴道残端多点活检。

2 结 果

2.1年龄与VaIN 48例VaIN患者年龄35～71(51.5±13.7)岁，其中年龄≤50岁11例(22.92%)，>50岁37例(77.08%)。

2.2细胞学结果与VaIN 48例VaIN患者均无明显临床症状，均为术后随访过程中发现液基薄层细胞学检测异常就诊，其中未明确意义的非典型鳞状细胞8例(16.67%),非典型鳞状细胞不除外高度病变4例(8.33%)，鳞状上皮内低度病变10例(20.83%)，鳞状上皮内高度病变23例(47.92%)，鳞状细胞癌3例(6.25%)。

2.3既往病史与VaIN 48例VaIN患者中既往有宫颈鳞癌病史26例(54.17%)，宫颈上皮内瘤变病史22例(45.83%)；26例宫颈癌术后患者，FIGO分期ⅠA1～ⅡA2，分别接受了筋膜外全子宫切除、次广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫或广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫手术，术后补充放射治疗的患者18例，占宫颈癌患者的69.23%。22例宫颈上皮内瘤变患者接受筋膜外全子宫切除，术后均未补充治疗。术后病理提示阴道切缘无癌或宫颈上皮内瘤变病灶。VaIN诊断距离既往病史时间6～12个月。

2.4高危型HPV感染与VaIN 对48例宫颈鳞癌及宫颈上皮内瘤变术后VaIN患者，随访期间进行高危型HPV DNA检测，持续阳性者45例(93.75%)，阴性者3例(6.25%)，且3例均为宫颈上皮内瘤变术后患者。

2.5阴道镜下表现及特点 48例患者，在阴道镜下醋酸实验和碘试验后，呈现出白色病变、镶嵌、异常血管、碘不着色等异常表现。48例VaIN患者，病变发生于阴道上1/3的患者41例(85.42%)，尤以阴道残端及阴道两侧角部多见，其他部位(阴道两侧壁或阴道前后壁)患者7例(14.58%)，甚至有些患者病变呈弥漫样分布于整个阴道壁。病变表现呈现多灶性分布患者43例(89.58%)，局灶性分布患者5例(10.42%)。

2.6VaIN病理结果 48例经阴道镜指导下阴道多点活检，诊断VaIN患者中VaINⅠ 17例(35.42%)，VaINⅡ 18例(37.50%)，VaINⅢ 13例(27.08%)。

2.7随访结果 48例患者在初始治疗后病变局部控制率100%。随访时间4～28个月，中位随访时间14个月。4例(8.33%)激光治疗的VaINⅢ患者复发，平均复发时间为初始治疗后9个月，经再次CO2激光治疗后病变得到有效控制。所有患者目前继续随访过程中。

3 讨 论

VaIN是原发于阴道浸润癌的癌前病变状态，也可以与宫颈和外阴的HPV相关性上皮内病变或浸润癌同时或异时发生[6-7]。因无明显症状且发病率较宫颈癌低，临床医师在给患者检查时常常关注宫颈癌或宫颈癌前病变而忽略阴道病变，导致宫颈癌或癌前病变治疗后漏诊VaIN,甚至癌变。目前VaIN尚缺乏规范诊断与处理措施。由于VaIN具有进展为阴道浸润癌的风险，应重视VaIN的早诊早治。VaIN可以单独发生，大多无明显症状，其临床诊断主要通过对阴道细胞学异常的可疑病例，进行阴道镜指导下的可疑部位活检。治疗方法有局部药物治疗、CO2激光治疗、手术治疗等，治疗后存在一定的复发概率。本研究旨在分析探讨宫颈癌及宫颈上皮内瘤变术后VaIN患者的临床特征、诊断、治疗及预后等特点，为临床工作提供诊疗经验。

3.1年龄与VaIN的关系 文献报道VaIN的平均发病年龄为35～58岁[8-9]，本研究显示，VaIN的发病年龄35～71岁，以绝经后妇女多见。Li等[10]曾报道绝经是VaIN发生的高危因素，发病风险是绝经前妇女的2.09倍。探究其原因，考虑与绝经后女性阴道上皮变薄，更容易被不良因素影响，尤其是高危型HPV病毒有关。更易造成持续病毒感染，甚至是终身携带状态。因此，对于绝经后妇女，更应加强阴道细胞学监测，以期早期发现VaIN。

3.2细胞学结果与VaIN的关系 Frega等[7]报道由于VaIN具有无明显临床症状的特性，临床上主要通过筛检细胞学异常的可疑病例，进行阴道镜指导下的可疑部位活检，才能确诊。Gunderson等[9]发现，细胞学结果鳞状上皮内高度病变患者89%(145/163)诊断为VaINⅡ/VaINⅢ。本研究中的VaIN患者，均无明显症状，为宫颈癌及宫颈上皮内瘤变术后常规随访阴道残端液基薄层细胞学检测异常，其中鳞状上皮内低度病变10例(20.83%)，鳞状上皮内高度病变23例(47.92%)，鳞状细胞癌3例(6.25%)，进一步行阴道镜检查及阴道多点活检而确诊。可见阴道细胞学筛查作为宫颈癌或宫颈病变随访的补充手段方法简便、易行，具有广泛的应用价值。

3.3宫颈癌及宫颈上皮内瘤变与VaIN的关系 Frega等[7]曾报道，宫颈癌及CIN病史与VaIN的发生密切相关。Li等[10]报道，既往有宫颈癌和CIN病史，曾切除子宫患者，发病风险增加。宫颈癌和CIN病史是VaIN发生的独立预后因素。本研究中48例宫颈癌及宫颈上皮内瘤变术后6～12个月发生VaIN，占同期诊治VaIN患者的68.57%，占VaIN患者的绝大部分，其原因可能与宫颈癌、CIN与VaIN有着共同的发病高危因素，即高危型HPV的持续感染。因此，对此类患者应加强监测，对细胞学异常的患者积极进行阴道镜指导下的活检，以期早期发现，早期治疗。

有关放射治疗与VaIN发生间的关系，Liao等[11]曾发现，既往有放射治疗史的肿瘤患者，发生VaIN的风险较无放疗史的患者高2倍以上。并认为放射治疗后的阴道组织发育不良是VaIN可能的发病原因。本研究中发现，宫颈癌术后VaIN患者中，18例(69.23%)患者曾进行过补充放疗。因此，对于有放射治疗病史的宫颈癌术后患者，更应加强对于阴道残端及全阴道的详细检查，以避免病变的遗漏。

3.4高危型HPV感染与VaIN的关系 近年来，随着女性生殖道高危型HPV的感染率及检出率的增加，VaIN的发生率也呈逐年上升趋势。本研究报道48例VaIN患者中，45例(93.75%)VaIN患者检测出高危型HPV，阴性者仅3例(6.25%)。Li等[10]通过多因素分析，发现HPV病毒感染是VaIN发生的独立预后因素。Frega等[2]建议将HPV检测作为诊断VaIN的方法之一，其灵敏度为90%，特异度为78%，阳性预测值为56%，阴性预测值为92%。So等[12]更进一步提出HPV病毒负荷较细胞学检查在诊断VaIN及判断VaIN的转归方面更有意义。在今后临床工作中，是否可将阴道残端细胞学检查与高危型HPV的检测共同作为筛检VaIN的方法，能否提高VaIN的检出率，尚待进一步研究。

3.5阴道镜下VaIN的临床特点 阴道镜指导下对可疑部位行阴道壁活组织检查，是作为VaIN诊断的金标准。由于VaIN患者多无明显症状，其诊断主要通过对细胞学筛查异常患者进行充分的阴道镜评估，并在阴道镜指导下进行阴道多点活检或者与宫颈上皮内瘤变伴发而确诊的[13]。阴道镜指导下活检，对于VaIN的诊断广泛应用于临床，但其临床价值却被一定程度低估。Boonlikit等[14]回顾性分析VaIN患者发现，阴道镜下此类患者病变呈多灶性分布，占50%以上，多位于阴道上端或阴道断端缝合处。李淑敏等[15]亦报道VaIN患者85%(17/20)发生于阴道上段，65%(13/20)成多灶性分布。本研究中，发生于阴道上1/3的患者41例(85.42%)，病变表现呈现多灶性分布的患者43例(89.58%)。因此，在阴道镜指导下活检时，在醋酸实验和碘试验后，应注意对全阴道进行细致、全面的检查，有针对性重视阴道顶端并进行多点取材，才能保证诊断的准确性，最大限度地避免浸润性病变的遗漏。

3.6VaIN的治疗方法 有关VaIN的治疗，目前国内外存在较大争议，争议的焦点主要集中于是否应对VaIN进行过多的医疗干预及治疗方法的选择。目前对于合并高危型HPV感染的VaINⅢ及合并宫颈癌及宫颈上皮内瘤变的VaIN，由于其具有进展为浸润癌的能力及较高的复发率，国内外学者均认为应积极治疗[15-16]。

3.6.1局部药物治疗 Gurumurthy等[17]报道，局部药物治疗对于年轻及多灶性VaIN，有很好效果。本研究对13例VaINⅠ采用局部药物治疗，耐受性好，治疗效果满意，无一例复发。

3.6.2CO2激光汽化治疗 Perrotta等[18]报道,CO2激光汽化治疗VaINⅢ是有效的，但具有一定的复发率。本研究对4例VaINⅠ、18例VaINⅡ和9例VaINⅢ进行了CO2激光汽化治疗，耐受性良好，病变局部控制率为100%，但有3例VaINⅢ复发，经再次激光治疗后病变缓解。

3.6.3局部切除 Terzakis等[19]曾报道，环状电圈切除治疗宫颈癌术后VaIN患者，具有较高的临床价值。Frega等[7]亦推荐对于VaIN的手术治疗，由根治性手术转为保守性手术。本研究对3例局限性VaINⅢ患者，采用病灶局部切除手术，无一例复发。

3.6.4腔内放射治疗 Blanchard等[6]报道对于VAINⅢ,近距离放射治疗是有效及安全的。本研究对1例弥漫性VaINⅢ患者实施阴道腔内放射治疗，病变得到有效控制。

3.7VaIN的随访 Gunderson等[9]曾回顾性分析163例VaIN，经初始治疗后VaIN仍具有较高的复发率，并有5.13%的VaIN发展为癌。本研究对治疗后的48例VaIN进行严密随访，中位随访时间14个月，4例(8.33%)VaINⅢ复发，平均复发时间为初始治疗后9个月，但经再次CO2激光治疗后病变得到有效控制。因此，由于VaIN的易复发性及进展为癌的潜在风险，对于VaIN患者，尤其是VaINⅢ患者，在确诊及治疗后，均应坚持严密随访，对复发及进展病例应积极治疗。

总之，VaIN诊断困难，最常发生于宫颈癌及宫颈上皮内瘤变术后，常合并高危型HPV感染，病变多位于阴道上1/3，呈多灶性分布。激光治疗及局部用药均可有效控制VaIN，且具有良好的耐受性。但由于VaIN的易复发性，需进行长期严密的随访。由于VaIN的发病率较低，临床诊治经验缺乏，对其相关的临床研究尚需进行。

[1] Graham JB,Meigs JV.Recurrence of tumor after total hysterectomy for carcinoma in situ[J].Am J Obstet Gynecol,1952,64(5):1159-1162.

[2] Frega A,French D,Piazze J,etal.Prediction of persistence vaginal intraepithelial neoplasia in previously hysterectomized women by high-risk HPV DNA detection[J].Cancer Lett,2007,249(2):235-241.

[3] Solomon D,Davey D,Kurman R,etal.The 2001 Bethesda system:terminology for reporting results of cervical cytology[J].JAMA,2002,287(16):2114-2119.

[4] Wee WW,Chia YN,Yam PK.Diagnosis and treatment of vaginal intraepithelial neoplasia[J].Int J Gynaecol Obstet,2012,117(1):15-17.

[5] Pecorelli S.Revised.FIGO staging for carcinoma of the the vulva,cervix,and endometrium[J].Int J Gynaecol Obstet,2009,105(2):103-104.

[6] Blanchard P,Monnier L,Dumas I,etal.Low-dose-rate definitive brachytherapy for high-grade vaginal intraepithelial neoplasia[J].Oncologist,2011,16(2):182-188.

[7] Frega A,Sopracordevole F,Assorgi C,etal.Vaginal intraepithelial neoplasia:a therapeutical dilemma[J].Anticancer Res,2013,33(1):29-38.

[8] González Bosquet E,Torres A,Busquets M,etal.Prognostic factors for the development of vaginal intraepithelial neoplasia[J].Eur J Gynaecol Oncol,2008,29(1):43-45.

[9] Gunderson CC,Nugent EK,Elfrink SH,etal.A contemporary analysis of epidemiology and management of vaginal intraepithelial neoplasia[J].Am J Obstet Gynecol,2013,208(5):410.

[10] Li H,Guo YL,Zhang JX,etal.Risk factors for the development of vaginal intraepithelial neoplasia[J].Chin Med J (Engl),2012,125(7):1219-1223.

[11] Liao JB,Jean S,Wilkinson-Ryan I,etal.Vaginal intraepithelial neoplasia(VAIN) after radiation therapy for gynecologic malignancies:a clinically recalcitrant entity[J].Gynecol Oncol,2011,120(1):108-112.

[12] So KA,Hong JH,Hwang JH,etal.The utility of the human papillomavirus DNA load for the diagnosis and prediction of persistent vaginal intraepithelial neoplasia[J].J Gynecol Oncol,2009,20(4):232-237.

[13] Kondi-Pafiti A,Grigoriadis C,Kalampokas T,etal.Clinicopathological study of 112 cases of benign,pre-invasive and invasive lesions of the vagina:a 15-year review[J].Eur J Gynaecol Oncol,2012,33(5):463-466.

[14] Boonlikit S,Noinual N.Vaginal intraepithelial neoplasia:a retrospective analysis of clinical features and colpohistory[J].J Obstet Gynaecol Res,2010,36(1):94-100.

[15] 李淑敏，章文华，白萍，等.阴道上皮内瘤变20例临床分析[J].中华妇产科杂志,2009,44(4):277-280.

[16] Horn LC,Klostermann K,Hautmann S,etal.HPV-associated alterations of the vulva and vagina.Morphology and molecular pathology[J].Pathologe,2011,32(6):467-475.

[17] Gurumurthy M,Cruickshank ME.Management of vaginal intraepithelial neoplasia[J].J Low Genit Tract Dis,2012,16(3):306-312.

[18] Perrotta M,Marchitelli CE,Velazco AF,etal.Use of CO2laser vaporization for the treatment of high-grade vaginal intraepithelial neoplasia[J].J Low Genit Tract Dis,2013,17(1):23-27.

[19] Terzakis E,Androutsopoulos G,Zygouris D,etal.Loop electrosurgical excision procedure in Greek patients with vaginal intraepithelial neoplasia[J].Eur J Gynaecol Oncol,2010,31(4):392-394.