亚临床甲状腺功能减退的临床研究

刘安民，童伟林，谭钰珍，廖 曦(综述)，毕桂南(审校)

(1.株洲市中心医院急诊科，湖南 株洲421000； 2.来宾市武宣县人民医院神经内科，广西 来宾 545900；

3.广西医科大学神经内科，南宁530021)

亚临床型甲状腺功能减退症(Subclinical hypothyroidism，SCH)简称亚临床型甲减，是指血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高，而血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)和游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平在正常范围内[1-2]，患者没有或几乎没有甲状腺功能减退的相应症状和体征[3]。世界各地对SCH在普通人群中患病率的报道不尽相同，为1.1%～9.0%，随年龄增加呈逐渐增高的趋势，女性高于男性，男女比例约为1∶2。在老年人群体中发病率为5%～10%，而60岁以上女性发病率最高，可达20%。美国的一次抽样调查结果显示，SCH总患病率4.3%[4]，60岁以上老年妇女患病率达20%，在所有SCH的患者中，TSH<10 mU/L者占75%[4],甲状腺自身抗体阳性者占50%～80%。

1 病因与分型

SCH的发病与诸多因素有关，主要是：①桥本甲状腺炎及甲状腺激素(thyroid hormone,TH)减低的治疗不足；②服用过量甲状腺功能亢进药物、含碘的药物、及手术或放射治疗后；③患有自身免疫病、产后甲状腺炎、服用免疫反应调节剂等。而桥本甲状腺炎是SCH最常见的病因，占所有病因的50%左右。依据病程不同将甲状腺功能减退症(甲减)的过程分为四期：第一期TSH释放激素兴奋实验阳性，TSH位于正常上限，FT4正常；第二期TSH为5～10 mU/L；第三期TSH明显升高，超过10 mU/L；第四期明显甲减，TSH升高、FT4下降[5]。

2 对机体的影响

2.1对血脂代谢和心血管功能的影响 SCH患者的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白显著增高，而高密度脂蛋白下降[6]，促使动脉粥样硬化的发生和发展，并随着TSH水平增加而升高。经过TH治疗后，总胆固醇和低密度脂蛋白明显降低[7]。在一项横断面研究中显示，SCH与动脉内膜中层厚度存在相关性[8]，揭示了SCH与动脉粥样硬化疾病之间的关系。心肌为TH作用的一个靶组织[9]，对SCH患者进行彩色超声多普勒检查，结果显示SCH患者较正常对照组舒张晚期二尖瓣血流速度峰值(Peak A)、等容舒张时间均显著升高，射血前期时间和射血前期时间/射血时间显著延长[10]，而且TSH水平越高，延长的时间越长。近年来国内外已有很多有关SCH与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)关系的研究报道[11]，SCH除能引起血脂代谢紊乱、同型半胱氨酸异常、凝血功能障碍、血管内皮功能下降，还与胰岛素抵抗、炎性因子等因素有关[12-13]，从而可能增加冠心病的危险。甲状腺病专家小组和美国内分泌学会曾提议左旋甲状腺素(levorotatory thyroid hormone，L-T4)替代治疗[14]，可以改善血脂代谢，保护心功能，防止动脉粥样硬化症，降低心血管疾病的发生，并能阻止其发展为临床型甲减，特别是老年患者更易出现上述结果,老年女性中SCH为冠心病的独立危险因素[15-16]。

2.2对神经、精神及其他方面的影响 有研究表明SCH患者肌酸激酶出现增高，其浓度水平与TSH呈正相关[17]。运动后SCH患者的血乳酸水平明显高于对照组，可能影响了肌肉的功能，考虑SCH患者存在着肌肉能量代谢障碍所致。还发现SCH患者抑郁症，情感与认知障碍发生也较高。行L-T4治疗后，可一定程度地改善记忆能力、认知能力等。另SCH可能造成某些患者排卵和生育障碍，妊娠可能影响胎儿的生长发育甚至流产、早产、难产、先天畸形并增加围生期病死率[18]。SCH母亲所生的儿童与健康母亲所生的儿童相比较，智商评分较后者低。有研究显示，SCH母亲所生的孩子也有可能发生神经、心理发育迟缓或异常[18]。SCH还可发展为甲减，影响各个不同的阶段表现：如幼儿甲减表现生长发育迟缓、智力低下、少活动、说话等均比同龄儿童要晚；老年甲减发病常比较隐匿，症状常不典型，常伴黏液性水肿和便秘，体质量增加，声带水肿会造成声音嘶哑、低沉，厌食等。

3 诊 断

TSH的正常范围尚存在争议，通常认为TSH正常值上限为4～5 mU/L，但近来发现，如果严格筛选甲状腺功能正常者，TSH正常值参考值范围为0.4～2.5 mU/L。滕卫平[19]进行的大样本、前瞻性研究发现，1.0～1.9 mU/L是TSH最安全范围。血清TSH升高而FT4正常，就可以考虑诊断为SCH。但在诊断前必须排除其他导致TSH异常的原因，如病态甲状腺功能正常综合征恢复期、垂体TSH瘤、TH抵抗综合征、原发性肾上腺皮质功能减退、胃复安等药物均可以导致TSH异常升高，以及甲减的患者，L-T4替代剂量不足，还有严重疾病恢复期的患者TSH暂时升高、破坏性甲状腺炎恢复期[20]、注射TSH者、慢性肾病、循环TSH抗体存在及TSH受体突变而失去活性等。

4 治 疗

4.1阻止病程进展 SCH可认为是甲减的早期阶段，每年约有4.3% SCH患者发展为甲减，及早给予TH可以阻止4.3%～14.3%的SCH患者进展为甲减[21]，可以影响体内糖、脂类等代谢。

4.2改善症状 SCH患者通常症状较轻，如皮肤干燥乏力、畏寒、表情淡漠、毛发脱落、食欲低下、体质量增加、皮肤干燥、怕冷及便秘等，SCH患者还可出现情绪错乱、记忆力障碍、情感障碍，且容易焦虑、抑郁、躯体不适，而L-T4替代治疗后上述症状可改善[21]。

4.3降低血脂和改善心功能 有研究显示,SCH患者较对照组总胆固醇和低密度脂蛋白水平明显升高[22]；也有研究发现SCH患者等容舒张时间延长、心房舒张早期的充盈速度峰值/收缩期间的充盈速度峰值低，经过6个月L-T4治疗后，患者等容舒张时间缩短、心房舒张早期的充盈速度峰值/收缩期间的充盈速度峰值明显升高、心脏收缩功能改善，但左心室形态改变不明显[23]。用L-T4替代治疗后[24]，可改善血脂代谢，提高心功能，防止动脉粥样硬化症，降低心血管疾病的发生率，阻止发展成为临床型甲减。

4.4治疗原则与目标 根据不同年龄和状况分层治疗：其次不仅要考虑TSH结果的异常，还要考虑个体的临床特点。不同机构的指南推荐稍有不同：美国临床生物化学学会2002年发布的甲状腺疾病实验室诊断指南推荐，L-T4替代治疗的TSH目标值为0.5～2.0 mU/L[25]；而2002年美国临床内分泌医师协会发布的指南，TSH的目标值为0.5～3.0 mU/L；2007年中华医学会发布的甲状腺疾病诊治指南推荐，TSH的目标值为0.5～2.0 mU/L[26]。

4.4.1儿童患者 正常儿童和青少年的TSH普遍偏高，而随着年龄的增加，TSH出现下降趋势。正常新生儿的上限为15～20 mU/L，12～19岁年龄组的TSH水平显著高于其他年龄组。20岁以上年龄组间TSH水平无明显差异[26-27]。传统认为年龄小的患者正处于生长发育阶段，应给替代治疗，避免生长发育受到影响，但近来的报道：替代治疗不会促进生长[26]。在国外几项实验中，发现20岁以下的SCH患者，其中绝大部分不经治疗而自然转归正常，只有少部分进展为临床甲减[26-27]，目前认为当TSH>20 mU/L的SCH或伴临床症状替代治疗有效者可给予治疗；对于TSH<10 mU/L的患儿可以进行随访观察。

4.4.2妊娠患者 SCH与部分产科的并发症有关，这些并发症包括：①不孕及流产。②SCH孕妇有早产风险、低出生体质量儿及胎盘早剥的概率较正常孕妇升高显著，甲减引起的最严重后果是儿童神经心理发育迟缓或异常，并且其在合并抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性时风险增加。③妊娠期高血压病及妊娠胆汁淤积症。④贫血及糖代谢异常。⑤TH不足的症状，如记忆力差、思维慢、肌无力、怕冷、声嘶以及易患抑郁为主的精神紊乱等。在妊娠10～12周胎儿脑组织发育完全依赖母体TH，11～12周后胎儿自身甲状腺开始分泌TH，TSH早期降低到最低值，下降幅度是最低值的30%～50%，中位TSH水平为0.8 mU/L；以后逐渐升高，33周左右达到高限值，鉴于妊娠期TSH的变化，不能采用普通人的标准，应该专门建立适用于孕妇不同孕周的TSH正常参考范围。妊娠亚临床甲状腺减退症患者需要治疗，特别妊娠前3个月，TSH水平控制在2.5 mU/L以下，后6个月TSH应控制在3.0 mU/L以下[28]，妊娠早期得到及时的诊断和治疗，预后不受影响，但要注意TH补充量，以免导致医源性甲状腺功能亢进，反而增加流产率、早产率，所以对于妊娠患者设定为0.5～2.5 mU/L为治疗目标，特别妊娠前3个月。对SCH的妊娠妇女多建议给予L-T4治疗[27]，虽然L-T4治疗剂量在不同病因患者中各有不同，目前美国内分泌学会推荐用法为：如果TSH<10 mU/L，开始治疗时给予100 μg的剂量。然后每3～4周监测甲状腺功能，以50 μg为单位调整L-T4剂量，至TSH<2.5 mU/L[29]。L-T4服用的最佳时间为清晨空腹顿服，应当避免与含铁离子、多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，间隔应该在4 h以上。对妊娠期间SCH的治疗应当注意以下方面：①妊娠患者的L-T4需要量较非妊娠显著增加，平均增加30%～50%[30]；②必须在妊娠4个月前使用，使用的时间越早越好，妊娠开始即达到血清TSH<2.5 mU/L的标准，妊娠4～6个月内的TH应该足量；③妊娠的全过程应该维持替代治疗；④分娩后及时减少L-T4的量恢复到妊娠前水平；⑤有亚甲减伴不孕及其他自身免疫性疾病的患者均应试用L-T4治疗，因为可以增加妊娠的概率。

4.4.3老年或者心脏病患者 目前对这部分患者是否治疗的目标尚没达成共识，较明确的是：85岁以上不提倡治疗，血清TSH随着年龄的增长逐渐升高，70岁以上的人群中，如甲状腺自身抗体阴性，即使TSH 6.0 mU/L甚至7.0 mU/L以上，也不能诊断甲减，贸然进行TH替代治疗，会造成心脏的负担。我国的治疗指南老年患者的TSH的目标值是0.5～3.0 mU/L，对于心脏病与老年人的这类患者，最好把目标设定在TSH的上限，同时要兼顾个体化。目前多数学者认为以下情况时需要治疗：①TSH>10 mU/L[31-33]；②或抗甲状腺抗体阳性；③TSH在4.5～10 mU/L，且伴有临床症状的老年SCH患者[34]，根据现有研究，TH在4.5～10 mU /L间的85岁以上SCH患者可能不需要替代治疗[35]，但对于TSH>10 mU/L的70岁以上患者，替代治疗的目标是将TSH控制在4～6 mU/L，应该慎重的是：对于老年SCH患者过度治疗会引起负面效应[35]；④吸烟者，因为吸烟是SCH向临床甲减发展的一个危险因素；⑤双向精神失常者，因为SCH可加重精神失常症状。冠心病伴甲状腺自身抗体阴性者不宜予以替代治疗，但要监测TSH水平，定期随访观察，如果病情有进展则必须治疗[36]。

4.4.4年轻患者 特别是抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性者，需接受治疗，使TSH降至2.5 mU/L以下，处于正常高值的人群TSH在2.5～5.0 mU/L范围内，将来可能发展为SCH[29]。

4.5治疗的弊端 SCH可因过度治疗导致医源性亚临床甲状腺功能亢进，还可以导致心血管疾病尤其是心房颤动、骨质疏松症和老年痴呆等。对冠心病和精神患者慎用，并慎用洋地黄。一项大型的前瞻性队列研究中表明，亚临床甲状腺功能亢进人群发生心房颤动风险显著增高[37]。亚临床甲状腺功能亢进也可引起骨磷代谢障碍，促使骨质疏松，特别对绝经后的女性，骨质疏松会引起全身骨痛，胸腰椎压缩性骨折等并发症。

5 展 望

对于TSH正常值范围者仍有争论，它却给临床诸多启示，实验室指标对于疾病的诊断起到举足轻重的作用,特别是对于SCH的诊断。目前临床上SCH患者愈来愈多，虽然用FT4替代治疗效果显著，由于不良反应较大，很多患者不愿意服用及依从性差，加重了SCH对机体的影响。用不良反应相对较小的中药来治疗SCH，而中医药治疗SCH的研究不够多，尚缺乏循证医学资料的支持，为了能找出更合理的、更有效的治疗方案，可以进行严格的中医药治疗SCH的实验研究。期望内分泌学界重视SCH的临床和流行病学研究,提出符合我国特点的预防、筛查和治疗策略。

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