急性髓系白血病的预后相关分子标志18例研究

辽宁省阜新市阜矿集团中医院(123003)栗 杰

1 临床资料

我科从2009年开始了临床标本收集及患者随访追踪工作，对急性髓系白血病(AML)患者进行了回顾性研究。截止到2013年12月，共收集了18例AML患者，除了常规的骨髓形态学、流式细胞学、染色体及融合基因检测外，我们还开展并建立了稳定的基因突变筛查体系。常规筛查的突变包括NPM1、FLT3-ITD、C-KIT、CEBPa、MLL等。

2 结果

NPM1突变是AML中常见的突变类型，其突变多位于12号外显子，其中4个碱基的插入突变最为常见。NPM1突变的患者具有年龄较大、初发时白细胞数较高，CD34表达低等特点。除FLT3-ITD外，NPM1与其他遗传学异常同时出现的情况较少见。多个临床研究都已证明，在正常核型的AML中，不伴有FLT3-ITD的单一NPM1突变患者与其他患者相比具有较高的CR率和较长的生存期，是独立的良好预后因素。我科收治的18例AML患者中NPM1突变检出3例(检出率为17%)，低于国内外报道的比例，主要集中于M1～M5。

FLT3-ITD在AML中的发生率大约在20%～25%，为插入突变，插入位点位于编码蛋白膜旁区域的14、15号外显子。多个大样本的临床研究均发现携带FLT3-ITD突变的CN-AML患者对化疗反应不佳，即使缓解后其复发率也较高，生存期短，是独立的预后不良因素。我科的18例AML患者中FLT3-ITD的检出3例(检出率为17%)，同样也集中于M1～M5。

C-KIT基因突变主要集中于CBF-AML患者，在其他类型AML中较少见。C-KIT基因突变在CBFAML中主要累及8号和17号外显子，分别编码CKIT蛋白的胞外段和酪氨酸激酶结构域，其中17号外显子的D816V突变是最常见的类型。C-KIT基因突变造成酪氨酸激酶的持续活化，并引起下游通路激活，对于CBF-AML的预后具有不良影响。我科的18例AML患者中有2例C-KIT(检出率为11%)。

CEBPa基因突变可见于约10%左右的CNAML。CEBPa基因突变的类型有两种，一种是位于N-端的截短突变;另一种是位于C-端亮氨酸拉链区的框内突变。而根据突变的数量，又可以分为单突变和双突变。早期的研究认为单CEBPa基因突变的AML患者其CR率与野生型无明显区别，但具有较长的生存期和较低的复发率。最近的研究则认为，只有在不合并FLT3-ITD的正常核型患者中，且CEBPa基因突变为双突变的患者，才会获得较好的预后。我科的18例AML患者中CEBPa基因突变2例(检出率为11%)，主要集中在M2型白血病。

MLL基因位于11q23，MLL白血病即指存在于MLL基因相关的染色体重排的特殊白血病类型。MLL白血病可见于任何类型，包括AML、ALL、CML、甚至继发性白血病。其发生率在所有类型的白血病中约为10%左右。MLL重排涉及的伙伴基因超过100种，其中MLL-AF4、MLL-AF6、MLL-AF9、MLLAF10和MLL-ENL 5种主要的重排方式约占所有MLL白血病的80%左右。MLL白血病往往提示预后不良。MLL基因阳性AML患者采用常规化疗疗效多不佳，3年生存率不到10%，是预后不良指标。本文18例AML患者中有2例MLL白血病，分别为5个月及9个月死亡。MLL白血病是亟待攻克的白血病亚型。

3 讨论

白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不停阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织［1］。急性白血病起病急，进展快，一般自然病程仅数周或数月。不同病种的急性白血病在病因、临床特点、致病机制、细胞形态、免疫表型、遗传学特征及治疗方法和预后等方面存在较大差异［2］。

近年来在白血病的研究中，对白血病进行分层以指导治疗并判断预后的思想已经逐渐为大家所接受。尤其在AML中白血病分层显得尤为重要。随着技术的进步，越来越多的与预后相关的指标被发现。其中一些标志被大家公认的具有预后意义后，也会造成对原有的分层做出调整。如比较具代表性的NCCN指南，每个版本都有一些新的内容加入。这些新观念更多的是集中于分子水平，而受限于实验条件的不足及患者经济方面的限制，这方面我院起步较晚，还待于今后不断提高。

［1］陆再英，钟南山.内科学［M］.北京:人民出版社，2009:600

［2］张之南，郝玉书，赵永强，等.血液病学［J］.2011，9(2):719