子宫内膜异位症非侵入性诊断标记物研究进展

冯 艳，卢秀琴，冯 蓓

(延安大学附属医院妇科，陕西延安716000)

子宫内膜异位症属于妇女常见病症，是指子宫内膜以外的部位种植有活性子宫内膜组织。该病可导致痛经、慢性盆腔痛及不孕等症状，但来源尚不清楚。目前对子宫内膜异位提出许多学说，包括淋巴及静脉播散学说、子宫内膜学说、诱导学说及遗传学说等。普遍认为该病检测的金标准是腹腔镜检查，但该检查需在全身麻醉进行，除高额的手术费外，手术后还面临手术并发症等危险。近年来随着生化技术、遗传技术等的发展，研究者逐步对该病有了较深的认识和理解，并不断提出新的理论及筛查方法，如特异基因、免疫学指标、生物学指标等的筛选，但至今还没有简便、高效的诊断方法。面对这些问题，研究者急需找到简便、廉价、副作用少的诊断筛查方法。本文主要综述了诊断子宫内膜异位相关的非侵入性诊断标志物，旨在为研究者提供相关的理论依据。

1 细胞因子标志物

细胞因子具有炎症调节作用，并可修复组织，在很多疾病的发展过程中起着标志物的作用，目前研究发现与疾病相关的细胞因子主要有VEGF、Angio-1、Angio-2、IL-1β、IL-8、IL-6、IL-13、IL-15、IL-18等。

VEGF是一种肝磷脂结合糖蛋白，具有很强的促血管生成、内皮细胞特异有丝分裂和血管通透性等功能。前期研究已证实VEGF在子宫内膜异位的发生、发展中起重要作用[1]。Meresmanetal[2]研究指出因疾病本身对因子的调节作用，患严重子宫内膜异位病人的血清和腹膜液中VEGF-A显著高于轻度子宫内膜异位患者。Angio-2是一种细胞因子，可扩大其它血管生成因子尤其是VEGF的作用，但不能单独激活血管生成因子。Angio-2是Angio-1的一种内源性拮抗剂，前期研究已证实Angio-1存在于子宫内膜细胞，子宫内膜异位的腺体及基质细胞中[3]。张怡等[3]指出Angio-2的过表达可导致子宫内膜异位的发生及发展，但目前还不清楚两因子对子宫内膜异位症的病例机制。DiCarlo等[4]研究指出子宫内膜异位症患者比对照组含有较高的血管生成因子，包括Angio-2。Bourlev等[5]报道了血清和腹膜液中这些血管因子的浓度，当用手术切除子宫内膜异位患者病灶一周后，浓度可恢复正常。

IL-1β是一种炎症细胞因子，局部释放到激活的子宫内膜异位病变组织附近。Scholl等[6]研究了伴有月经痛的子宫内膜异位腹膜液中的细胞因子浓度，不同程度疼痛之间有显著差异。Kalu等[7]指出腹膜液中白介素在子宫内膜发病中浓度显著升高，血清中则没有。Hou等[8]指出通过中和IL-1β进而抵消它对子宫内膜基质细胞的作用，可能成为一种治疗方法。IL-8在子宫内膜异位症患者中表达量明显增高，且轻度患者的表达水平明显高于重度患者[9]。IL-6、IL-13、IL-15等细胞因子在轻度和重度患者中的表达也成上调趋势，但IL-18则成下降趋势。研究表明患有子宫内膜异位症的患者血清中具有较高水平基质金属蛋白酶2、7和9[10-11]。类胰岛素生长因子可促进细胞增殖及分化，在各组织中有很重要的作用；前期研究指出，该因子在子宫内膜异位症患者体内的表达量也呈明显上升趋势，有一定的诊断价值。

2 常用血清标志物CA-125

CA-125在子宫内膜癌筛选中具有很重要的作用，因子宫内膜异位患者血清中该物质浓度显著升高，被广泛用于子宫内膜异位症的诊断中。重度患者体内CA-125水平明显升高，但轻微患者中CA-125并没有明显的表达升高现象[12]，很难单独使用，常与其他物质联合使用效果较好，如中性粒细胞与淋巴细胞的比值(NLR)[13]。单独使用NLR，通过ROC曲线分析得出其曲线下的面积为0.615，灵敏度为59.7%，特异性为60.1%；单独使用CA-125，ROC曲线下的面积为0.864，灵敏度为55.8%，特异性为92.8%；而与CA-125联合使用曲线下的面积达到0.836，灵敏度为69.3%，特异度为83.9%[13]。与CA-125联合使用虽然一定程度上降低了诊断率，但在轻度子宫内膜异位症检测方面效果明显提高，具有很重要的临床意义。

3 卵泡抑素

卵泡抑素是一种卵泡组织分泌的单体糖蛋白，有两种存在形式，一种是完整的肽段，另一种则较短。完整肽段的卵泡抑素可在子宫内膜中进行表达。在习惯性流产或子宫内膜异位症患者中可表达激活素。卵泡抑素在子宫内膜异位症患者的异位腹水、细胞及血液中有较高的表达水平。Florio等[14]研究指出患有子宫内膜异位症的患者体内卵泡素为2080 pg/mL，良性物组织为545 pg/mL，而子宫内膜异位无卵巢子宫内膜异位组为1271 pg/mL，健康对照组为545 pg/mL。子宫内膜异位血浆卵泡素比其他组高。血浆中的卵泡抑素在子宫内膜异位症诊断中是一种有效的标记物。张晓薇等[15]研究指出子宫内膜异位症患者卵泡期平均血清PRL浓度明显高于对照组(P<0.05)，血清FSH平均浓度明显低于对照组(P<0.05)。腹腔液E2浓度均值及腹腔液E2/血E2比值偏低，与对照组比较均有显著差异(P<0.05)，提示异位症不育患者的卵泡期性激素水平改变可能与不育有因果关系。

4 C反应蛋白

C反应蛋白是一种炎症标记物，一般会通过影响腹腔微环境中相关的免疫细胞而发挥作用。其中CRP是一种急性炎症性标记，有研究发现Ⅲ期或Ⅳ期子宫内膜异位症患者的血清中的CPR浓度会升高。当组织受到感染或损伤时会急剧上升。该蛋白在子宫内膜异位症的诊断中起着一定的作用。Lermann等[16]通过比较未确诊患者和手术却确诊为子宫内膜异位患者之间CRP水平，指出非异位症组的CRP明显降低。报道指出极低水平的自动高精C反应蛋白水平可作为标记物排除子宫内膜异位症。

5 氧化应激物

氧化应激是指当体内氧化与抗氧化失调后，会发生氧化，使得中性粒细胞炎性发生浸润，产生很多中间产物。氧化型低密度蛋白可通过释放细胞因子对血管内皮细胞造成影响，另外释放趋化因子使炎性细胞得以趋化。子宫内膜异位患者血浆中对氧磷酶-1(PON-1)浓度降低。Verit等[17]研究指出中/重度患者体内的PON-1要显著低于轻/中度患者，呈负相关趋势，该物质水平的降低容易感染子宫内膜异位症，而脂质过氧化氢(LOOHs)则成正相关趋势。

6 骨桥蛋白

骨桥蛋白是一种分泌型糖蛋白，在人体很多组织中有表达，比如胆囊、具有广泛的功能。研究发现子宫内膜异位中晚期可表达OPN。avβ3在子宫内膜异位症中表达下降。该蛋白与细胞的黏附及迁移有很大相关性，Odagiri等[18]研究指出在子宫内膜异位的上皮细胞中发现了骨桥蛋白。Cho等[19]在研究中通过与对照组相比发现，患有子宫内膜异位症的病人骨桥蛋白mRNA水平显著高于对照组，ROC曲线下面积是0.894，敏感度为93%，特异度为72%，骨桥蛋白有可能成为该病的一种诊断标记物，但还需进一步验证。

7 血清miRNA标志物

血清miRNA标志物是一种非编码RNA，可有效维持细胞内环境，是一种重要的肿瘤标志物。因为该标志物可反映肿瘤的发生、发展，有很好的特异性；并且具有检测方便、低成本、稳定等特点。研究表明miRNA可调节子宫内膜异位症。Jia等[20]研究指出，患有子宫内膜异位症的患者检测血清，发现有27个miRNAs的表达存在统计学差异。可用于诊断子宫内膜异位症，是很好的血清标志物。Wang等[21]发现与健康组相比，子宫内膜异位患者的miRNA-19和miR-122表达较高。而miR-145、miR-141、miR-542-3p和miR-9表达较低。miRNA-19、miR-122、miR-145和miR-542-3 p可联合检测子宫内膜异位症。Ramom等[22]研究指出，患有子宫内膜异位症的患者体内miR-222的表达与VEGF-A有负相关关系，miR-17-5 p与凝血酶敏感蛋白1同样有负相关关系，表明，这两种miRNA可用于检测子宫内膜异位症的发生。同样，其它研究指出，miRNA135a也可诱导子宫内膜异位症患者体内的荷尔蒙表达发生变化。

8 DNA甲基化标志物

DNA甲基化可调节相关基因的表达，前期研究通过检测子宫内膜异位患者的同源框HOXA1，发现HOXA1呈现高度的甲基化，进而显著降低基因表达，意味着子宫内膜异位症的发生与启动子甲基化有关。在子宫内膜异位症患者中，孕激素受体的启动区域也被高度甲基化，进而调低孕激素受体。此外，在该类患者中，细胞类固醇生成因子也具有低甲基化特征。可见，甲基化与子宫内膜异位症的发生发展有关，是研究筛查子宫内膜异位症的一个重要方向。

综上所述，研究者已指出有多种生物标记物可用于诊断子宫内膜异位症，但每一个标记物在单独使用时总会存在一定的缺陷，一般需要几个有效标记联合使用，以此提高诊断的效率及可靠性，随着新技术的不断出现，有望有更好的生物标记出现。

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