氧化应激反应与白癜风的研究进展

秦 思 温 炬 郑荣昌 周贵滨 王 晶

白癜风是一种常见的原发性的、局限性或泛发性的皮肤黏膜色素脱失症，影响着全世界约1%的人口［1］。该病为多因性疾病，病因因人而异，有的病因单一，有的多种因素互为因果。近年来研究表明白癜风可能的致病因素主要有:遗传因素、神经精神因素、黑素细胞自毁、免疫发病学说、细胞因子因素、自由基因素以及微量元素相对缺乏说［2］。黑素细胞的缺失在白癜风的发病机制中扮演着至关重要的角色［3］，而主导该机制的途径并不单一，它由遗传、环境、生化和免疫等多种因素相互作用而构成。氧化应激是由于生物组织活性氧的生成与抗氧化能力之失衡而引起的，其与白癜风的发生和发展有着密切的关系［4］。当今抗氧化已成为预防白癜风重要手段之一。因此，本文将对近年来研究中，氧化应激反应参与白癜风发病机制可能存在的途径进行归纳。

1 活性氧途径

白癜风遗传学研究发现，过氧化氢酶(Catalase，CAT)外显子9单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)在白癜风发病中起到了重要作用［5］。白癜风氧化应激系统的产生与线粒体损伤所引起的细胞内活性氧产物的增加［6］和抗氧化系统的损伤［7-9］有着密切关系。氧化应激的积累也会通过以下途径导致蛋白质的破坏，脂质的过氧化反应等［10-11］。

1.1 H2O2介导的氧化反应使得许多蛋白质功能、结构均有不同程度的丧失或改变。H2O2有抑制酪氨酸酶活性及生成的功能，即二羟基苯丙氨酸在H2O2的作用下可以生成较为复杂的酪氨酸酶抑制剂［12］。白癜风患者氧化应激系统归因于酶抗氧化系统和非酶抗氧化系统的不平衡［13-14］以及乙酰胆碱酯酶活性的显著降低［15］，而研究显示，这一切可能是H2O2介导的乙酰胆碱酯酶的过氧化所造成的［16］。

1.2 细胞内H2O2和其他活性氧簇(Reactive Oxygen Species，ROS)影响细胞因子。H2O2和其他ROS的水平会使诸多细胞因子加强的应答，如TNFα，TGFβ1，这对黑素合成有潜在的抑制作用［17-20］。高水平ROS会使诸多细胞因子数量增加，如IL-2，上调抗凋亡蛋白的表达，Bcl-2，使 T 细胞抗凋亡［21］。

1.3 此外，近来有部分研究支持一项假说，即非节段性白癜风中，H2O2和肾上腺素的共同作用使得黑素细胞在表皮重建中的粘附功能受到了限制，导致黑素细胞的脱失，此类白癜风患者体内黑素细胞的生成是有固定缺陷的［22-23］。

2 自身免疫途径

自身免疫和在氧化应激介导的黑素细胞毒反应是白癜风发病机制中主要的两个理论。虽二者往往表现出相对立的状态，但在白癜风患者这种复杂且多变的体内，两种发病机制是可能同时存在并相互作用而共同导致黑素细胞脱失的［24］。

2.1 ROS和自身抗原

黑素细胞中ROS水平的增加可能会使某些细胞凋亡缺陷而引起异常蛋白质的释放，这些异常蛋白质有可能会作为自身抗原诱发自身免疫反应［25］。

2.2 ROS和细胞毒作用

在白癜风这一自身免疫性疾病机制中，免疫系统会营造一个慢性复发性炎症环境，其中ROS可以使得周围的细胞毒性作用积聚［26］。然而ROS究竟是慢性炎性和自身免疫的产物还是引起自身免疫反应的原因尚未有定论。

2.3 ROS和抗氧化酶

ROS作为黑素合成的副产物另外还受到了抗氧化酶的调控。鉴于黑素生成和免疫系统中氧化应激反应的作用，近来出现了如下假说:患者黑素生物合成途径的生化缺陷与抗氧化酶的缺陷可能一样，都是白癜风患者表皮中ROS 的产生的原因［27］。

2.4 ROS与T细胞

ROS在白癜风的发病机制中涉及了早期T细胞的激活，而抗氧化剂能够减少T细胞的增殖、IL-2R的表达和IL-2的产生［28］。ROS的积聚和可能存在的免疫系统缺陷造成了不恰当的黑素细胞抵抗的免疫应答。

3 酚类/儿茶酚胺途径

此外，白癜风患者皮损区域中酚类/儿茶酚胺类的增加也参与了白癜风疾病的发生和发展，它们可能为酪氨酸酶转化为活性醌类提供底物和原料。同样，白癜风皮损中H2O2的增加会导致活性醌产物的增多，并能够促使其与酪氨酸酶共价结合。这也许能够产生一个新抗原，通过朗格汉斯细胞向局部淋巴细胞的转化，从而刺激细胞毒T细胞的增殖。在慢性氧化应激和其他机制中，新抗原有可能引起组织损伤并且释放大量的游离的自身抗原。这个过程被称为“旁观者效应”。来自靶组织的自身抗原的出现，可能会放大新抗原的影响，导致自身耐受体系的崩溃。这些研究为氧化应激反应和免疫系统的相关性也提供了线索，通过氧化应激反应的途径观察自身免疫反应的产生。KROLL等［29］也在研究中表明，4-叔丁基苯酚通过介导HSP70的释放和树突状细胞的效应功能增强黑素细胞对光的敏感度。

4 紫外线辐射途径

ROS除了发挥黑素细胞毒性直接导致自身免疫以外，仍有其他几个途径攻击黑素细胞。事实上，黑素生成的途径涉及到酪氨酸酶的形成和聚合，它在邻-苯醌作用下转化为中间产物L-多巴醌。长时间暴露在紫外线下，产生邻-苯醌的同时会产生副产物——H2O2。黑素细胞的大分子与小分子结构，例如黑色素A和酪氨酸酶，可能因急、慢性氧化应激而改变，产生自身抗原。此类具有同源性的特异性抗原模仿并表现出宿主自身抗原相同或相似的分子结构，我们称之谓“分子拟态”。白癜风患者的血清以及皮损中能够有类风湿因子的出现估计也与该机制有关［30］。

我们可以看到，越来越多的研究为氧化应激在白癜风发病机制中的重要性提供了有利证据。最近，ELASSIUTY等表明［31］，血红素加氧酶-1超表达的抗氧化的功能，有着减少应激氧化反应导致黑素细胞死亡的作用。不少相关研究也共同证明了抗氧化途径在黑素细胞的生成、白癜风的治疗中起到了至关重要的作用。NARESH C.LADDHA等［32］最近在病程小于3月的白癜风患者血清中检测到其抗黑素细胞抗体明显地低于病程大于3月的白癜风患者，前者的红细胞膜脂质过氧化反应明显地低于后者，于是推测，氧化应激反应可能是白癜风的发病过程中最早诱因。因此，氧化应激反应相关的研究为白癜风的治疗研究的推动起到了巨大作用，同时指引了研究方向。

［1］TAIEB A，PICARDO M，VETF MEMBERS.The definition and assessment of vitiligo:a consensus report of the Vitiligo European Task Force［J］.Pigment Cell Res，2007，20(1):27-35.

［2］赵 辨.中国临床皮肤病学［M］.江苏科学技术出版社，2010.

［3］LE POOLE I C，DAS P K，VAN DEN WIJNGAARD R M，et al.Review of the etiopathomechanism of vitiligo:a convergence theory［J］.Exp Dermatol，1993，2(4):146-153.

［4］蔄茂强，PETER M.Elias，氧化应激与表皮通透屏障功能降低性皮肤病［J］.中国皮肤性病学杂志，2013，27(4):408-410.

［5］ELASSIUTY YE，KLARQUIST J，SPEISER J，et al.Heme oxygenase-1 expression protects melanocytes from stress-induced cell death:implications for vitiligo［M］.Exp Dermatol，2011，20(6):496-501.

［6］DELL'ANNA M L，MARESCA V，BRIGANTI S，et al.Mitochondrial impairment in peripheral blood mononuclear cells during the active phase of vitiligo［J］.J Invest Dermatol，2001，117(4):908-913.

［7］MARESCA V，ROCCELLA M，ROCCELLA F.Increased sensitivity to peroxidative agents as a possible pathogenic factor of melanocyte damage in vitiligo［J］.J Invest Dermatol，1997，109(3):310-313.

［8］SCHALLREUTER K U，WOOD J M，BERGER J.et al.Low catalase levels in the epidermis of patients with vitiligo［J］.J Invest Dermatol，1991，97(6):1081-1085.

［9］SRAVANI P V，BABU N K，GOPAL K V T，et al.Herpes zoster motor neuropathy:a clinical and electrophysiological study［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009，75(5):268-271.

［10］SALEM M M，SHALBAF M，GIBBONS N C J，et al.Enhanced DNA binding capacity on up-regulated epidermal wild-type p53 in vitiligo by H2O2-mediated oxidation:a possible repair mechanism for DNA damage［J］.FASEB J，2009，23(11):3790-3807.

［11］GIOVANNELLI L，BELLANDI S，PITOZZI V，et al.Increased oxidative DNA damage in mononuclear leukocytes in vitiligo［J］.Mutat Res，2004，556(1-2):101-106.

［12］WESTERHOF W，D'ISCHIA M.Vitiligo puzzle:the pieces fall in place［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):345-359.

［13］AGRAWAL D，SHAJIL E M，MARFATIA Y S，et al.Study on the antioxidant status of vitiligo patients of different age groups in Bar-oda［J］.Pigment Cell Res，2004，17(3):289-294.

［14］SHAJIL E M，BEGUM R.Antioxidant status of segmental and non-segmental vitiligo［J］.Pigment Cell Res，2006b，19(2):179-180.

［15］SHAJIL E M，MARFATIA Y S，BEGUM R.Acetylcholine esterase levels in different clinical types of vitiligo in Baroda，Gujarat［J］.Ind J Dermatol，2006，51(4):289-291.

［16］SCHALLREUTER K U，ELWARY S M，GIBBONS C J，et al.Activation/deactivation of acetylcholinesterase by H2O2:more evidence for oxidative stress in vitiligo.Biochem Biophys Res Commun，2004，315(2):502-508.

［17］JIM ENEZ-CERVANTES C，MART NEZ-ESPARZA M，PEREZ C，et al.Inhibition of melanogenesis in response to oxidative stress:transient downregulation of melanocyte differentiation markers and possible involvement of microphthalmia transcription factor［J］.J Cell Sci，2001，114(12):2335-2344.

［18］SWOPE V，ABDEL-MALEK Z，KASSEM L，et al.Interleukins 1α and 6 and Tumor Necrosis Factor-α Are Paracrine Inhibitors of Human Melanocyte Proliferation and Melanogenesis［J］.J Invest Dermatol，1991，96:180-185.

［19］MARTINEZ-ESPARZA M，JIMENEZ-CERVANTES C，BEERMANN F，et al.Transforming growth factor-betal inhibits basal melanogenesis in B16/F10 mouse melanoma cells by increasing the rate of degradation of tyrosinase and tyrosinase-related protein-1［J］.J Biol Chem，1997，272(7):3967-3972.

［20］MARÍA MARTÍNEZ-ESPARZA，CELIA JIMÉNEZ-CERVANTES，FRANCISCO SOLANO，et al.Mechanisms of melanogenesis inhibition by tumor necrosis factor-α in B16/F10 mouse melanoma cells［J］.Eur J Biochem，1998，255(1):139-146.

［21］CLEMENS M J，VAN VENROOIJ W J，VAN DE PUTTE L B A.Apoptosis and Autoimmunity［J］.Cell Death Differ，2000，7(1):131-133.

［22］YVON GAUTHIER，MURIEL CARIO ANDRE，ALAIN TAÏEB.A Critical Appraisal of Vitiligo Etiologic Theories.Is Melanocyte Loss a Melanocytorrhagy?［J］.Pigment Cell Res，2003，16(4):322-332.

［23］NAMAZI M R.Neurogenic dysregulation，oxidative stress，autoimmunity，and melanocytorrhagy in vitiligo:can they be interconnected?［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):360-363.

［24］CARIO-ANDR_E M，PAIN C，GAUTHIER Y，et al.The melanocytorrhagic hypothesis of vitiligo tested on pigmented，stressed，reconstructed epidermis［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):385-393.

［25］KÜHTREIBER WM W M，HAYASHI T，DALE E A，et al.Central role of defective apoptosis in autoimmunity［J］.J Mol Endocrinol，2003，31(3):373-399.

［26］TAÏEB A.Vitiligo as an inflammatory skin disorder:a therapeutic perspective［J］.Pigment Cell Melanoma Res，2012，25(1):9-13.

［27］CASP C B，SHE J X，MCCORMACK W T.Genetic association of the catalase gene(CAT)with vitiligo susceptibility［J］.Pigment Cell Res，2002，15(1):62-66.

［28］CHAUDHRI G，HUNT N H，CLARK I A，et al.Antioxidants inhibit proliferation and cell surface expression of receptors for interleukin-2 and transferrin in T lymphocytes stimulated with phorbol myristate acetate and ionomycin［J］.Cell Immunol，1988，115(1):204-213.

［29］KROLL T M，BOMMIASAMY H，BOISSY R E，et al.4-Tertiary butyl phenol exposure sensitizes human melanocytes to dendritic cell-mediated killing:relevance to vitiligo［J］.Invest Dermatol，2005，124(4):798-806.

［30］VAHEDI DARMIAN F，JOUBEH S，DOROUDCHI M，et al.Detection of Rheumatoid Factors in Sera and Biops Lesions of Vitiligo Patients［J］.Iran J Immunol，2004，1:48-55.

［31］KANNAN S.Free radical theory of autoimmunity［J］.Theor Biol Med Model 2006，7(3):22.

［32］LADDHA N C，DWIVEDI M，MANSURI M S，et al.Vitiligo:interplay between oxidative stress and immune system［J］.Exp Dermatol，2013，22(4):245-250.