药物涂层支架的研究进展

王向真 李丹 综述 安毅 审校

(青岛大学附属医院心内科，山东 青岛 266100)

1 药物涂层支架概述

20 世纪70 年代，经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)的成功，开启了冠心病介入治疗的新纪元，此后，介入治疗历经三个阶段:单纯球囊扩张阶段、裸支架阶段、药物支架阶段。早期PTCA 术后血管弹性回缩和负性血管重构等原因，导致其术后再狭窄率居高不下，可达30%～50%。1986 年法国科学家进行了第一例人体支架置入术，在冠状动脉内植入裸金属支架，改善了再狭窄，但因术后平滑肌细胞过度增殖，使支架内再狭窄发生率维持在20%～30%。因此，药物涂层支架(DES)应运而生，成功地抑制平滑肌细胞的过度增殖，进一步将再狭窄发生率降低至5% 左右［1］。此后，DES 广泛应用，成为现代经皮冠状动脉支架植入术治疗的基石。DES 主要由三部分构成，支架平台、药物载体和药物。金属支架表面的药物载体携带药物，药物从载体中缓慢释放，在局部维持较高药物浓度，发挥药理作用。目前支架平台的材料广泛采用钴铬合金或镍钛合金，相较于之前的316L 不锈钢支架平台，合金材料具有更高强度和更高密度，更好的生物相容性，这些优势使设计的支架平台更为纤细，减少血管损伤，术中定位准确，降低了炎症反应［2］。药物载体的理想选择是对药物的时间和剂量控释性好，致栓及致炎性低，目前主要应用磷酸胆碱及各种可降解聚合物。药物是降低支架内再狭窄的核心，从历史的抗栓抗炎药物发展至抗平滑肌细胞增殖药物，如雷帕霉素、紫杉醇、佐他莫司等，药物越来越趋向高选择性。

2 第一代及第二代药物涂层支架

2003 年4 月和2004 年3 月，雷帕霉素洗脱支架(Cypher)和紫杉醇洗脱支架(Taxus)相继获得美国FDA 认证，正式进入临床应用。尽管第一代药物涂层支架的发明具有里程碑跨时代的意义，但以现今的标准衡量仍是落后的。

2.1 雷帕霉素支架

该支架由Cordis 公司研制，商品名称Cypher。雷帕霉素是一种天然的大环内酯类药物，有抗增殖、抗炎及免疫抑制作用，作用机制为通过阻断细胞周期中G1 期向S 期的转录而阻断细胞复制过程，因此可以用来抑制新生内皮的形成。关于雷帕霉素支架的试验(RAVEL 试验)表明，使用雷帕霉素支架的患者一年后随访造影显示的支架内再狭窄率为0%，雷帕霉素支架与裸金属支架对比试验(SIRIUS 试验)表明了雷帕霉素的安全性和有效性，其与裸支架的再狭窄率相比为3.2%vs 35.4%［3］。尽管再狭窄率较裸金属支架显著下降，但有研究表明支架内血栓的发生率也相应增高［4］。

2.2 紫杉醇支架

紫杉醇支架与雷帕霉素支架是同一时代的产物，由Boston Scientific 公司研制，商品名为Taxus。紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物，早期应用于卵巢癌及乳腺癌，是一种抗肿瘤药物，主要通过与微管蛋白结合，促进微管形成，使大量微管非正常地聚合，从而改变细胞骨架的平衡状态，产生结构的畸变，导致其失去正常的功能，造成细胞分裂受阻于M 期，从而可以用来抑制血管平滑肌细胞的增殖，减少再狭窄的发生。紫杉醇一系列临床试验表明了紫杉醇支架的安全性及可行性，尤其是紫杉醇—V 和紫杉醇—VI 临床试验，表明该支架在伴随高危因素的复杂冠状动脉病变中的优越性［5］。但同时，紫杉醇的抗增殖能力同时影响支架的再内皮化，并且聚合物的长期存在引起嗜酸粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的堆积，形成炎症反应［6］。

第一代DES 具有早期、中期的安全性和有效性，但对其长期的安全性仍存在着争论。在对照DES 及裸支架的临床试验中，发现DES 的晚期支架内血栓发生率几乎是裸金属支架的2 倍，其中雷帕霉素支架与裸金属支架1.2%vs 0.6%(P=0.2)，紫杉醇支架与裸金属支架为1.3%vs 0.8%(P=0.24)［7］。DES 血栓形成与许多因素有关，总结如下:(1)与患者相关:糖尿病、低射血分数、药物依从性;(2)与病变相关:长病变、分叉病变、急性心肌梗死、小血管等;(3)与临床操作相关:放置位置、扩张程度、残余病变、血管损伤;(4)与支架相关:过敏反应、愈合延迟、内皮化不完全。尸解及在体研究均显示支架内血栓的形成与内皮化不完全密切相关［8］。第二代药物涂层支架在第一代的基础上进行改进，支架平台采用钴铬合金材料，在保证支架支撑力及弹性的同时，使支架结构更为纤细，有利于内皮化，减少支架内血栓风险，聚合物多采用具有高生物相容性的磷酸胆碱、氟聚合物等，减低了炎症反应，代表支架为佐他莫司洗脱支架和依维莫司洗脱支架，分别于2008 年2 月及2008 年7 月被美国FDA 批准使用。

2.3 佐他莫司洗脱支架

佐他莫司支架由Metronic 公司研制，商品名为Endeavor。该支架依托于钴铬合金支架柱体，提高了支架的弹性，使支架小巧、纤细，另外，其上涂覆新型磷酰胆碱聚合物涂层——一种稳定的脂质膜类似物，类似红细胞，极大地增加了生物相容性，降低了聚合物引起的炎症反应，佐他莫司是一种雷帕霉素衍生物，将C42位置上的羟基替换为四唑环，使其具有与雷帕霉素相似的免疫抑制性能和更强的亲脂性，该特点使佐他莫司能定位于血管壁，减少了药物向循环系统的弥散，降低了药物的全身不良反应［9］。佐他莫司通过与FKBP-12 蛋白结合，阻断mTOR 的磷酸化，使细胞停止在G1 期，进而阻断细胞增殖。佐他莫司的一系列实验表明佐他莫司洗脱支架具有安全性和有效性，再狭窄率及靶病变血运重建率较裸金属支架显著降低，分别为9.5%vs 32.7%(P＜0.001)，4.6% vs 11.8%(P=0.000 1)，支架内血栓的发生率与裸金属支架无明显差异［10］，较紫杉醇支架降低［11］。再狭窄率及靶病变血运重建率与雷帕霉素支架相比无明显优势，甚至略劣于雷帕霉素支架，但在9～18 个月内无支架内血栓出现［12-13］。

佐他莫司具有极高的安全性，但防止再狭窄的能力却与PES 持平，甚至略弱于雷帕霉素。为降低再狭窄率，二代佐他莫司支架Resolute，提高了药物的释放周期，采用新颖的BioLinx 聚合物涂层，表面亲水性聚合物提供生物相容性，核心亲脂性聚合物携载药物，控制药物释放。在全球Resolute 临床研究中也表明了Resolute 支架具有可信赖的安全性和有效性、极低的再狭窄率及靶血管血运重建［14］。

2.4 依维莫司支架

依维莫司支架由Biosensors 公司研制，商品名Xience-V。该支架采用钴铬合金制成支架平台，进一步缩小支架厚度，从而减少暴露表面积，便于内皮快速攀爬，完成内皮化。而聚合物暴露面积的减少，也降低了炎症反应，聚合物具有较高的生物相容性，可以缓慢、稳定地释放药物。依维莫司也是一种雷帕霉素衍生物，作用机制与其类似。FUTURE I 试验显示12 个月截点其安全性和改善晚期管腔丢失率都优于裸金属支架。一系列随机对照研究，如COMPARE试验、EXCELLENT 试验显示依维莫司在抑制管腔丢失、不良心血管事件发生率等方面无明显劣势［15］。在支架内血栓发生率的研究中，随访4 年发现依维莫司组的发生率明显低于第一代药物支架，其中极晚期支架血栓发生率降低得尤为明显［16］。依维莫司支架应用于特殊条件中，如糖尿病、小血管及分叉病变患者中，也显示了优于雷帕霉素支架及紫杉醇支架的安全性及有效性［17］。

二代依维莫司支架PROMUS Element(platinumchromium everolimus-eluting stent，PtCr-EES)采用铂铬合金为支架平台，具有更好的生物相容性、化学稳定性及耐腐蚀性，柱体进一步纤细，该支架有时也被称为第三代药物支架，实现最低弹性回缩，能在病变部位精确置入支架［18］。PLATINUM 试验示PtCr-EES 在1 年截点靶病变失败率不劣于依维莫司洗脱支架(Xience-V)，3 年病死率、心源性病死率、心肌梗死、缺血导致的靶病变血运重建均无明显差异，显示了其安全性及有效性［19］。

药物支架柱体发展越来越纤薄，聚合物趋于生物相容性高的多元聚合物，并能缓慢、平稳地控释药物，药物的选择趋向局部定位靶向选择，减少对全身系统及内皮细胞的损伤，基于此，新型支架应运而生，是DES 进一步发展的产物。主要包括可降解聚合物涂层支架、无聚合物载体药物支架及完全降解药物支架，大部分支架处于临床试验阶段。

3 可降解涂层支架及无聚合物涂层支架

由于聚合物涂层可产生一系列不良反应，为可降解涂层聚合物支架及无聚合物支架的存在提供依据。前者提供聚合物控释药物起到抗增殖作用，待药物释放完毕后，聚合物完全降解，只剩余支架柱体，达到与裸金属支架相同的安全性。后者通过对支架表面的特殊处理，将药物包埋于支架表面，使其缓慢释放，直接消除聚合物对血管的长期不利影响。

3.1 可降解聚合物西罗莫司洗脱支架

由Sahajanand 公司生产，商品名为Supralimus。该支架建立在一个不锈钢平台上，涂有可降解的混合聚合物(聚乳酸、聚醋酸乙烯吡咯烷酮及聚乳酸钴-己内酯，厚4～5 μm)，携载西罗莫司药物，在48 d 内完全释放。SERIES I 研究中，患者植入该支架，6 个月的支架再狭窄率为0%，晚期管腔丢失为(0.09±0.28)mm。PAINT 试验比较了Supralimus 支架与裸支架，发现再介入治疗的发生率前者明显优于后者，且西罗莫司支架的支架内血栓发生率，第一年为1.8%，第二年为0.4%，第三年为0%［20］，仍需进一步临床试验验证支架的安全性及有效性。

由我国自主研发的爱克塞尔支架(EXCEL)，采用聚乳酸为聚合物，可在6 个月降解为乳酸、水和二氧化碳。其相关的CREATE 研究证实了其安全性及有效性，5 年随访示女性的不良心血管事件及心源性病死率较男性更低，存在性别差异，并且延长抗血栓治疗(＞6 个月)无明显收益［21］。

3.2 无聚合物西罗莫司洗脱支架

Yukon 支架对支架表面进行改造，设计微孔，由微孔携载药物缓慢释放，且微孔有利于内皮细胞的攀爬。试验整合分析证实Yukon 支架的影像及临床效果都可以达到紫杉醇支架水平［22］。

4 全降解支架

全降解支架被誉为介入治疗史上的第四次革命。定义为有可降解的支架平台或是常规的金属平台上涂覆可降解聚合物的一类支架。全降解支架可以有效发挥支架置入初期的机械支撑作用和药物控释作用，并在完成自己的使命后降解，化解了既往DES 永久存在的支架柱体和聚合物对血管的不良作用，也减少了双联抗血小板引起的出血风险。这要求全降解支架的支架平台材料有足够强支撑性能，支架平台和聚合物涂层降解的时间窗合理，并且降解产物无毒副作用。常用可降解高分子聚合物为聚乳酸、聚己内酯及聚三亚甲基碳酸酯。因生物体内多为左旋，故一般选用左旋聚乳酸(PLLA)，也是目前研究最多的一种，金属材料主要有镁、镁合金和纯铁。

4.1 可降解金属镁合金支架

由德国Biotronic 公司设计，最初的支架设计为裸金属支架，未负载任何药物，在4 个月后完全降解。这种支架显著的缺陷为镁降解速度过快，降解部位不均，导致支架在很短的时间内便失去支撑作用，引起再狭窄率的增高。其后设计的镁合金支架对支架表面进行改进，增加了其抗腐蚀性能，使镁合金支架的降解速率减缓，并在表面涂覆聚合物，携载紫杉醇药物抑制内膜的过度增生［23］。而改进的第二代药物洗脱可降解金属支架(DREAMS)携带雷帕霉素药物，其相关试验(BIOSOLVE-I)验证了其安全性和有效性，但样本数量过少，仍需进一步大样本临床研究［24］。

4.2 Igaki-Tamai 支架

由日本Igaki 公司设计，是第一种被批准应用于临床的可完全降解支架，该支架采用了PLLA 材料，在人体内可在18～24 个月内完全吸收，由PLLA 作为支架平台制成螺旋形支架。10 年随访试验入选50例低危患者，在63 处病变共植入84 枚支架。第三年血管超声检查示支架均完全降解，造影证实平均血管狭窄直径25%。10 年临床随访显示心脏性病死、非心脏性死亡和主要心血管事件的发生率分别为2%、13% 和52%［25］。但其支架输送系统落后，支架膨胀需加热，存在损伤血管内皮的风险，该缺点阻碍支架的进一步发展。

4.3 生物可降解依维莫司洗脱支架

由美国雅培公司设计，以PLLA 为骨架，PDLA 为涂层携载依维莫司药物，30 d 药物释放率为80%，随后聚合物可完全代谢为乳酸、水和二氧化碳。二代的依维莫司1.1 在一代的基础上进行改进，使支架丝均匀，支撑性更持久，并可携载更多药物。有关依维莫司的临床试验(ABSORB)研究显示了其安全性及有效性，其全球性的序贯研究，研究对象的选择范围更广泛，选取了800 名包括长期病变及多支病变的病人，在前512例患者12 个月临床结果显示:由缺血导致的不良心血管事件及缺血导致的靶血管重建率分别为4.3%和4.9%，1 年内冠状动脉血栓的发生率为0.8%，此次中期分析显示，不良心血管事件及支架内血栓的发生率较低［26-27］。

4.4 心祥支架

心祥支架是我国自主研发的全降解支架，采用左旋聚乳酸为支架平台，并携载雷帕霉素药物，心祥支架在动物实验中显示了其安全性［28］，并在国家食品药品监督管理局的监督下，于2013 年7 月2 日通过复旦大学附属中山医院的伦理审查，在2013 年9 月5 日启动了临床探索性试验，入选第一例患者，目前正在临床试验阶段。

5 讨论

DES 的应用是经皮冠状动脉介入治疗史上绚丽的一笔。从第一代DES 发展到第二代DES 及正处在探索阶段的新型可降解支架，通过不断改良支架材质、聚合物和抗增殖药物，降低了再狭窄率及支架内血栓的发生率。理想化的药物支架应具备以下特点:(1)具有良好的力学性能，支持扩张操作，并能维持血管通畅，不易断裂;(2)不引起过敏反应及炎症反应;(3)有利于再内皮化;(4)具有良好的示踪性。随着分子生物、基因技术的发展及纳米材料、高分子材料领域的开阔，支架也在悄然革新，针对不同病人选择不同支架或许会成为发展趋势，即“个体化经皮冠状动脉介入”的时代终会来临。

［1］Dehmer GJ，Smith KJ.Drug eluting coronary artery stents［J］.Am Fam Physician，2009，80(11):1245-1251.

［2］Kereiakes DJ，Cannon LA，Feldman RL，et al.Clinical and angiographic outcomes after treatment of de novo coronary stenoses with a novel platinum chromium thin—strut stent［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56(4):264-271.

［3］Spaulding C，Teiger E，Commeau P，et al.Four-year follow-up of TYPHOON(trial to assess the use of the CYPHer sirolimus-eluting coronary stent in acute myocardial infarction treated with BallOON angioplasty)［J］.J Am Coll Cardiol Interv，2011，4(1):14-23.

［4］Joner M，Finn AV，Farb A，et al.Pathology of drug-eluting stents in humansdelayed healing and late thrombotic risk［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48:193-202.

［5］Dawkins KD，Grube E，Guagliumi G，et al.Clinical efficacy of polymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of complex，long coronary artery lesions from a multicenter，randomized trial:support for the use of drug-eluting stents in contemporary clinical practice［J］.Circulation，2005，112:3306-3313.

［6］Nakazawa G，Finn AV，Vorpahl M，et al.Coronary responses and differential mechanisms of late stent thrombosis attributed to first-generation sirolimus-and paclitaxel-eluting stents［J］.J Am Coll Cardiol，2011，57:390-398.

［7］Mauri L，Hsieh WH，Massaro JM，et al.Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents［J］.N Engl J Med，2007，356:1020-1029.

［8］Guagliumi G，Sirbu V，Musumeci G，et al.Examination of the in vivo mechanisms of late drug-eluting stent thrombosis findings from optical coherence tomography and intravascular ultrasound imaging［J］.JACC Cardiovasc Interv，2012，5:12-20.

［9］Kandzari DE.Development and performance of the zotarolimus-eluting Endeavor coronary stent［J］.Expert Rev Med Devices，2010，7:449-459.

［10］Fajadet J，Wijns W，Laarman GJ，et al.Randomized，double-blind，multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary artery lesions:clinical and angiographic results of the ENDEAVOR Ⅱtrial［J］.Circulation，2006，114:798-806.

［11］Leon MB，Mauri L，Popma JJ，et al.A randomized comparison of the Endeavor zotarolimus-eluting stent versus the TAXUS paclitaxel-eluting stent in de novo native coronary lesions 12-month outcomes from the ENDEAVOR Ⅳtrial［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55:543-554.

［12］Rasmussen K，Maeng M，Kaltoft A，et al.Efficacy and safety of zotarolimuseluting and sirolimus-eluting coronary stents in routine clinical care(SORT OUT III):a randomised controlled superiority trial［J］.Lancet，2010，375:1090-1099.

［13］Park DW，Kim YH，Yun SC，et al.Comparison of zotarolimus-eluting stents with sirolimus-and paclitaxel-eluting stents for coronary revascularization:The ZEST (comparison of the efficacy and safety of zotarolimus-eluting stent with sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stent for coronary lesions)randomized trial［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56:1187-1195.

［14］Widimský P.Resolute zotarolimus-eluting coronary stent system for the treatment of coronary artery disease［J］.Expert Rev Med Devices，2014，11(3):247-257.

［15］Park KW，Chae IH，Lim DS，et al.Everolimus-eluting versus sirolimus eluting stents in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the excellent(efficacy of Xience/Promus versus cypher to reduce late loss after stenting)randomized trial［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58:1844-1854.

［16］Raber L，Magro M，Stefanini GG，et al.Very late coronary stent thrombosis of a newer-generation everolimus-eluting stent compared with early-generation drugeluting stents:a prospective cohort study［J］.Circulation，2012，125:1110-1121.

［17］Townsend JC，Rideout P.Everolimus-eluting stents in interventional cardiology［J］.Vasc Health Risk Manag，2012，8:393-404.

［18］Bennett J，Dubois C.A novel platinum chromium everolimus-eluting stent for the treatment of coronary artery disease［J］.Biologics，2013，7:149-159.

［19］Meredith IT，Teirstein PS，Bouchard A，et al.Three-year results comparing platinum chromium PROMUS element and cobalt-chromium XIENCE V everolimus-eluting stents in de novo coronary artery narrowing (from the PLATINUM Trial)［J］.Am J Cardiol，2014，113(7):1117-1123.

［20］Lemos PA，Bienert I.The Supralimus sirolimus-eluting stent［J］.Expert Rev Med Devices，2013，10(3):295-300.

［21］Zhang L，Qiao B，Han Y，et al.Gender difference on five-year outcomes of EXCEL biodegradable polymer-coated sirolimus-eluting stents implantation:results from the CREATE study［J］.Chin Med J，2013，126(6):1039-1045.

［22］Cassese S，Desch S，Kastrati A，et al.Polymer-free sirolimus-eluting versus polymer-based paclitaxel-eluting stents:an individual patient data analysis of randomized trials［J］.Rev Esp Cardiol，2013，66(6):435-442.

［23］刘艳青.冠状动脉内可吸收金属支架的研究进展［J］.心血管病学进展，2012，33(5):638-640.

［24］Campos CM，Muramatsu T，Iqbal J，et al.Bioresorbable drug-eluting magnesium-alloy scaffold for treatment of coronary artery disease［J］.Int J Mol Sci，2013，14(12):24492-24500.

［25］Nishio S，Kosuga K.Long-term (＞10 Years)clinical outcomes of first-in-human biodegradable poly-l-lactic acid coronary stents:Igaki-Tamai stents［J］.Circulation，2012，125(19):2343-2353.

［26］Gomez-Lara J，Brugaletta S.A comparative assessment by optical coherence tomography of the performance of the first and second generation of everolimuseluting bioresorbable vascular scaffolds［J］.Eur Heart J，2011，32(3):294-304.

［27］Abizaid A，Costa JR Jr，Bartorelli AL，et al.The ABSORB EXTEND study:preliminary report of the twelve-month clinical outcomes in the first 512 patients enrolled［J］.EuroIntervention，2014，pii:20130827-06.

［28］Wu Y，Shen L，Wang Q，et al.Comparison of acute recoil between bioabsorbable poly-L-lactic acid XINSORB stent and metallic stent in porcine model［J］.J Biomed Biotechnol，2012，2012:413956.