心房颤动与认知功能障碍的相关性

刘吉义 综述 张树龙 审校

(大连医科大学附属第一医院心血管内科，辽宁 大连 116011)

心房颤动是一种常见的心律失常，是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱。心房无序的颤动即失去了有效地收缩和舒张，心房泵血功能恶化或丧失，加之房室结对快速心房激动的递减传导，引起心室及不规则的反应。因此，心室率(律)紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是心房颤动患者的主要病理生理特点。流行病学研究发现，心房颤动不论是患病率，还是发病率都在持续升高。据统计，2004 年中国14 个省份和直辖市自然人群中29 079例30～85岁成年人的流行病学调查提示，中国心房颤动总患病率为0.77%，在50～59岁人群中仅为0.5%，在≥80岁人群中高达7.5%。2010 年欧洲心脏病协会的指南提出，心房颤动的患病率已升高到1%～2%，并认为，由于12 导联心电图检出心房颤动率偏低，心房颤动可因无症状而长期未获诊断，以及很多心房颤动患者从不住院，因此，心房颤动的患病率一直被低估，“真实”的患病率已接近2%，预测到2050 年其发病率将翻倍，达到历史最高点［1］。

1 常用认知功能评估简介

认知是指人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知障碍即上述几项认知功能中的一项或多项受损，当上述认知域有2 项或以上受累，并影响个体的日常或社会能力时，可诊断为痴呆。常用的认知功能评估量表及评分标准(表1～2)。

表1 简易精神状态量表(MMSE)

表2 蒙特利尔认知评估量表(MoCA)

研究表明，患有心房颤动的老人更易患老年痴呆症，因为其引发脑卒中及脑卒中后痴呆的危险性远高于正常人。Bunch 等［2］研究发现心房颤动是老年痴呆症的独立危险因素之一，尤其是老年心房颤动患者更常见。最新的一项荟萃分析发现，即使没有脑卒中，心房颤动也是认知功能障碍的显著危险因素。现结合心房颤动和认知功能障碍的临床研究结果及循证医学依据，探讨心房颤动和认知功能障碍的临床相关性。

2 心房颤动与认知功能障碍的相关性研究

2.1 永久性心房颤动和窦性心律者

为了探讨永久性心房颤动患者的认知功能是否差于窦性心律的患者，Kapon 等入选了51例年龄＞65岁的无脑血管疾病和痴呆病史的永久性心房颤动患者及43例窦性心律患者，采用MMSE 进行认知功能的对比。结果显示:心房颤动患者的MMSE 分值为(24.8±3.1)，显著低于窦性心律对照者(27.1±2.6)，P＜0.05，约43%的心房颤动患者有认知功能障碍，而在窦性心律组只有14%的患者有认知功能障碍。需要更进一步的临床研究来制定有效地抗凝计划及防止认知功能的恶化［3-4］(表3)。

表3 心房颤动组和窦性心律组的日常生活能力量表(ADL)值和MMSE 值的对比

2.2 心房颤动与认知功能障碍的多变量分析

脑卒中是导致痴呆及认知功能障碍的一个重要因素。而心房颤动会增加脑卒中的发病率。一个大型回顾性队列研究结果显示＞67岁的脑卒中患者心房颤动的发病率至少高达8%，并且随着年龄增长，患病率逐渐增加。ONTARGET 和TRANSCEND 两个随机对照试验纳入了来自于40 个国家733 个医学中心的31 506 名年龄在55岁以上有心血管疾病或者糖尿病伴有器官损害的研究对象。研究者在试验初始阶段采用MMSE 评分评估了患者的认知功能，2 年后在倒数第二个时间点再次使用该评分评估患者是否有认知功能的减退、痴呆的发生或者功能性痴呆。结果显示，非心房颤动患者中MMSE 分值下降≥3 分、痴呆、需长期护理和失去生活自理能力的人共计7 269人(26%)，心房颤动患者中(包括所有入组时和入组后发病的患者)这一数字是10 500 人(34%)。多变量分析显示，心房颤动和认知功能障碍风险［危险比(HR)1.14，95% CI 1.03～1.26］，新发痴呆(HR 1.30，95%CI 1.14～1.49)，失去生活自理能力(HR 1.35，95%CI 1.19～1.54)和需长期护理(HR 1.53，95%CI 1.31～1.79)有显著的相关性。根据以上结果，研究组提供了前瞻性的证据证明心房颤动增加了认知功能障碍和痴呆的发生，这种新发的认知障碍或者痴呆并非是由脑卒中引起，也并非本身就具有认知障碍，而确实是由于心房颤动增加了这种风险。此外，研究中还提示了心房颤动的发生与功能障碍(失去生活自理能力)或者需要他人护理有显著地相关关系，凸显了在临床试验中对心房颤动患者进行认知功能障碍测量的必要性［5-6］。

2.3 心房颤动和认知功能障碍的系统分析

一项荟萃分析发现，即使没有脑卒中，心房颤动也是认知功能下降的显著危险因素。在本项荟萃分析中，研究人员纳入21 项研究，主要终点是认知功能障碍，次要终点是认知功能障碍及痴呆，使用7 个客观标准对前瞻性研究的质量进行评估，而非前瞻性研究使用6 个标准进行评价。该研究选择已报道的心房颤动与认知损害调整后风险的前瞻性与非前瞻性研究。两位研究者独立提取各研究的特点、风险评估、心房颤动判定方法、结局评估及方法学质量等方面的研究数据。该Meta 分析结果显示在首次脑卒中或复发性脑卒中患者中，心房颤动与认知损害有很强的独立相关性［相对危险度(RR)2.7，95%CI 1.82～4.00］，在无论有无脑卒中史的更大人群队列中的RR 1.4，95%CI 1.19～1.64。后一人群组的相关性同时也是临床脑卒中史的独立相关证据(RR 1.34，95%CI 1.13～1.58)。然而，本荟萃分析存在局限性，包括前瞻性研究的异质性，选择研究的潜在偏倚以及许多研究缺乏成像技术来确认脑卒中。

2.4 心房颤动不同类型与认知功能的相关性

Gaita 等［4，7］采用MMSE 评分和老年抑郁量表评分作为评估患者的认知功能，选取了26例包括阵发性、持续性和永久性心房颤动的老年患者作为研究对象，并以31例窦性心律患者作为对照组。结果显示经过年龄和教育水平两因素的校正后，心房颤动患者的MMSE 分值为(26.85±1.85)，显著低于非对照组的(27.56±1.47)。31%的心房颤动组患者具有认知障碍的风险，显著高于对照组的26%，并且15%的心房颤动组患者具有抑郁的风险，显著高于对照组的6%。研究者提出即使患者没有脑卒中的病史，心房颤动不仅与潜在的认知障碍相关，而且也与痴呆和抑郁症相关。

2.5 心房颤动患者认知功能的评估及预测

心房颤动是老年患者认知功能障碍的一个独立危险因素，那是否能对心房颤动患者认知功能进行预测，为此Ball 等［1，4］纳入了260例平均年龄在(72±11)岁，其中男性占53%，CHA2DS2-VASc 评分(4±2)的慢性心房颤动住院患者，对他们进行了一项多中心前瞻随机试验，患者的认知功能于住院期间利用MoCA进行评价。结果显示169 个受试者(65%，95%CI 0.59～0.71)在基线水平及存在轻度认知功能障碍。认知功能障碍主要表现在视空间、执行功能及近记忆受损。通过匹配年龄和性别后发现轻度认知功能障碍的患者受教育程度更低(技术学校与经贸学院相比，OR 6.00，95%CI 2.07～17.42;受教育年限＜8年与受教育年限8～13 年相比，OR 5.29，95% CI 1.95～14.36);CHA2DS2-VASc 评分(OR 1.46，95%CI 1.23～1.74)更高，且有合理的地高辛服用史(OR 2.19，95%CI 1.17～4.10)。研究者认为受教育程度、CHA2DS2-VASc 评分及地高辛的使用可称为轻度认知功能障碍的独立预测因子。

3 心房颤动治疗与认知功能相关性研究

3.1 抗凝治疗与认知功能障碍

心房颤动患者根据CHA2DS2-VASc 评分及危险因素对抗凝药物的选择各有不同。认知功能障碍的患者近记忆减退可能导致他们的抗凝药物使用不规范，从而导致心房颤动患者国际标准化比值(INR)控制欠佳。为此van Deelen 等［8-10］进行了一项回顾性研究调查，对152例使用醋硝香豆素(能阻碍已形成血栓的扩展，但无溶栓作用)的老年心房颤动患者(年龄≥70岁)进行了临床监测，患者的认知功能于登记之日采用MMSE 进行评价，而其抗凝后的INR 则取自登记前的检验数值。研究的一级终点为在认知功能评估前的≤70%的治疗时间内，INR 值2.0～3.4 在治疗范围内的发生率;二级终点则为在登记研究当年的至少一次有INR 值＞2.0 或≥6.0 的患者数量。结果显示，MMSE 分值＞23 分与INR 控制欠佳有关(OR 2.77，95%CI 1.13～6.74)，更多MMSE 评分＞23 的患者曾有一次或多次的INR 值≥6(OR 3.06，95%CI 1.14～8.18)。研究者认为，在使用口服抗凝治疗的老年心房颤动患者中MMSE 分值＜23 与INR 控制欠佳独立相关，提示老年心房颤动患者的认知功能障碍可能导致其在口服抗凝治疗中INR 控制欠佳。

Flaker 等［11］发现心房颤动患者通常是老年人，且可能有认知功能障碍。这些患者很少接受有效地抗凝治疗，导致更高的血管性疾病和出血时间的发生率。大部分的心房颤动患者有口服使用抗凝药的适应证。为了探究认知功能与抗凝药治疗窗内时间(TTR)的关系，Flaker 等［11］纳入了来自27 个国家的2 510名平均年龄(71±9.5)岁的患者，完成了MMSE量表。结果显示MMSE 得分低与低TTR 相关。MMSE得分＜26 的每100 个患者发生血管性疾病年患病风险(6.7% 比3.6%，P=0.002)及出血年患病风险的可能性更大(9.6%比7%，P=0.04)。控制TTR 后，MMSE 不再增加患病风险，提示只要提高抗凝药物的使用，血管性疾病及出血概率将会减小。

3.2 射频消融术与认知功能障碍

心导管射频消融为心房颤动的有效治疗策略，但是其导致的一过性缺血发作和脑卒中发生率大概为0.5%～1%，另外MRI 研究表明无症状脑梗死发生率为7%～14%，是否射频消融术后的脑缺血引起手术后认知功能障碍(post-operative neurocognitive dysfunction，POCD)尚不清楚。为了研究心房颤动消融术后是否存在消融术后认知功能障碍，Medi 等［12-14］发现在长期心房颤动患者随访中，射频消融术可引起POCD发生率在13%～20%，并重点出现在有一些基础疾病患者中，如充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、年龄＞75岁，有过脑卒中史或短暂性脑缺血等。这项研究包括150例行导管射频消融患者，其中60例阵发心房颤动(PAF)、30例持续心房颤动(PeAF)、30例室上性心动过速(SVT)和30例配对心房颤动者(未行导管射频消融术)。基线、消融术后2 d 和90 d 进行8 项神经心理测试。结果显示消融术后2 d，POCD 发生率在PAF 为28%、PeAF 为27%、SVT 为13%、对照组为0%(P=0.007)。消融术后90 d，POCD 发生率在PAF为13%、PeAF 为20%、SVT 为3%、对照组为0%(P=0.03)。3 个消融组共同分析，29例(24%，n=120)患者在术后2 d 发生POCD，15例(13%)患者术后90 d发生POCD(P=0.029)。单因素分析发现左房手术时间增加与术后第2 天(P=0.04)和术后第90 天(P=0.03)POCD 相关。

4 结语

综上所述，心房颤动和认知功能障碍的临床相关性可能是由于共同危险因素，如高血压、充血性心力衰竭和糖尿病，但这种假设无法解释在控制合并症的纵向研究中，还是发现了心房颤动与认知功能障碍的相关性。Kalantarian 等［15］认为可能是随着时间的推移，无症状梗死逐步发生并影响认知能力，目前的荟萃分析不排除这种可能性。然而，一项使用成像技术排除脑卒中病史患者的研究仍发现心房颤动和认知能力下降之间存在联系。心房颤动与认知功能可能还存在潜在但未经证实的机制，如心率变异和心排血量减少导致脑血流灌注不足，心房颤动的促炎状态，脑室周围白质病变等，需要更细更广泛的临床研究也许会揭示出潜在的心房颤动与认知问题联系的相关机制。未来需要大样本的前瞻性队列研究，通过认知功能的客观评价以及神经心理学测查来探讨心房颤动是否是认知功能减低的危险因子以及抗凝药物在降低认知功能障碍和痴呆发展过程中的作用［16］。

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