成纤维细胞生长因子21 对心肌缺血的保护作用

仲琳 综述 杨军 审校

(烟台毓璜顶医院心内科，山东 烟台 264000)

成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factors 21，FGF21)是新近发现的内源性调节物质代谢的因子，是FGF 超家族里的成员，但与FGF 家族中其他大部分成员不同，FGF21 对于成纤维细胞没有营养活性，其主要作用是参与糖脂代谢及胰岛素分泌调控，在代谢性疾病以及心血管疾病的防治中发挥了作用［1-2］。FGF21 最初发现是由肝脏表达和分泌，但晚近的研究发现，心肌细胞也可以表达并分泌FGF21［3］，从而证实心脏也是内源性FGF21 的来源器官之一，具有分泌FGF21 的功能。现就FGF21 在心血管疾病，尤其是在心肌缺血中的保护作用做一综述。

1 概述

人FGF21 由209 个氨基酸组成，N 端有28 个氨基酸组成的信号肽，其氨基酸序列与小鼠具有约75%的同源性。在人FGF 基因家族中，FGF21 与FGF19 的氨基酸序列最相似，大约有35% 的同源性，他们与FGF23 同属一个亚家族［4］。不同于FGF 家族其他成员，FGF21 不能与肝素特异性结合。研究表明FGF21主要在肝脏中表达和分泌，另外在脂肪、肌肉组织、胰腺β 细胞里及骨骼肌细胞中均有表达［1］，但近期的研究发现，心肌细胞也表达并分泌FGF21［3］。FGF21 信号途径是由FGFR 介导后激活下游信号转导途径产生级联反应［1］(图1)，但是FGF21 不能与FGFR 直接结合，还需要跨膜蛋白βKlotho 的辅助。因此，FGF21 受体 由 两 部 分 组 成:FGFR 和βKlotho［5］。FGFR 和βKlotho 都是必需的，具有各自独特的作用，单独一个不足以介导FGF21 信号。FGF21 的C 端与βKlotho 结合，从而使得FGF21 的N 端能够激活FGFR，FGFR 则作为一个活性亚基存在，并激活信号转导途径。由于βKlotho 主要在肝脏、胰腺组织和脂肪组织中表达，与FGF21 具有相同的组织特异性表达。因此认为，βKlotho 是FGF21 组织特异性表达并发挥其生物功能的基础［5］。在心肌组织中，也发现了βKlotho 的表达，其表达水平比肝脏及脂肪组织中的水平稍低［3］。FGFR属于酪氨酸激酶受体家族，已确定有4种独立基因编码的FGFRs，即FGFR1～4。它们都为单链的糖蛋白分子，由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区组成。目前认为FGF21 主要结合并激活FGFR1、FGFR2 及FGFR3［5-6］。在心肌组织中，发现了四种FGFR 均有表达，其中FGFR1 表达水平最高，FGFR4 表达水平较低。FGF 激活FGFRs 胞内区酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的FGFRs 激活胞内的信号转导途径，引起不同的细胞反应［7］。磷酸化的FGFRs 激活胞内FRS2α(FGFR substrate 2α)和PLCγ1，继之激活的FRS2α 启动下游信号通路Ras-MAPK 和PI3K-Akt，Ras-MAPK 主要促进细胞的增殖，而PI3K-Akt 主要促进细胞的存活，PLCγ1 则通过激活Ca2+和PKC 介导细胞的迁移。

2 FGF21 与心血管疾病

目前，FGF21 的功能主要在糖脂代谢调节方面，研究发现给予FGF21 治疗可使血糖和三酰甘油水平下降，增强胰岛素敏感性，富集棕色脂肪，维持β 细胞的功能和数量，改善肥胖及肝脂肪变性状况，促进瘦素抵抗，降低低密度脂蛋白水平等［8］。近年来，FGF21在国际上已成为糖尿病和肥胖等代谢疾病研究的热点药物，有望替代胰岛素成为治疗糖尿病的新药［9］。但有关FGF21 在心血管疾病中的研究尚处于起步阶段，由于FGF21 具有调节糖脂代谢的作用，因此有学者推测FGF21 与冠心病、高血压等代谢性疾病相关。

研究发现，冠心病患者的血清FGF21 水平显著升高，并且与动脉粥样硬化病变的程度密切相关，可作为独立的心血管病危险因子［10-12］。培养的心脏微血管内皮细胞中，加入氧化修饰的低密度脂蛋白或PPARα 激动剂苯扎贝特(bezafibrate)，可上调FGF21的表达和分泌，并抑制内皮细胞的凋亡，由此推断FGF21 可能在动脉粥样硬化初期保护内皮细胞功能，并减缓冠心病的发展过程［13］。此外，在心肌缺血过程中，Liu 等［14］发现，在相同的心肌缺血条件下，与正常对照小鼠相比，FGF21 过表达可降低小鼠心肌梗死的发病率。更多的研究证实，外源给予健康正常小鼠FGF21，可促进缺血心肌细胞的存活，如通过siRNA 抑制FGFR1 的表达，缺血心肌的梗死病变加重［15］。此外，在对急性冠状动脉综合征患者的研究中发现，血清FGF21 在心肌缺血损伤时浓度降低，心肌缺血症状改善后浓度升高，说明FGF21 与心肌缺血再灌注(ischemia reperfusion，I/R)损伤存在相关性，推测FGF21可能具有抗心肌缺血的作用［14］。这些发现均提示FGF21 对心肌缺血具有保护作用，但具体作用机制不明。

3 FGF21 对心肌缺血的保护作用机制

心肌缺血损伤后会激活心肌细胞的内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)。PERK 通路是UPR 最先启动的信号通路，旨在减少未折叠和错误折叠蛋白在内质网腔内的积累和聚集。PERK 通路一方面通过磷酸化eIF2α 抑制大部分蛋白的合成，减轻内质网应激压力，另一方面通过上调转录激活因子4(activator of transcription-4，ATF4)及其靶基因的表达，促进内质网应激稳态的恢复。ATF4 是UPR 信号通路中甚为重要的一种转录因子，上调的ATF4 能够诱导UPR 相关基因的表达，可以帮助未折叠蛋白正确折叠、降解错误折叠蛋白、减少内质网应激中过氧化物产生，有利于细胞存活。研究发现，FGF21 的启动子区包含有两个应激反应元件，分别为AARE1 (amino acid-responsive element 1)和AARE2，是ATF4 的结合位点［16］。因此，FGF21 作为ATF4 的下游诱导基因，可被内质网应激诱导表达上调。因此，可以推测FGF21 可能在心肌缺血过程中被内质网应激诱导表达和分泌，从而发挥其对心肌细胞的保护作用。

研究表明，小鼠心肌缺血诱导肝细胞内FGF21 的表达和分泌上调，分泌的FGF21 释放入血，通过血循环到达心脏组织，通过心肌细胞表面的受体，激活促细胞生存的信号途径，从而以内分泌的形式发挥对心脏的保护作用［14］。但急性心肌梗死患者在接受经皮冠状动脉介入治疗或溶栓等再灌注治疗后，有11%～41%的患者发生心肌无复流，是经皮冠状动脉介入治疗术后病死率增高的主要原因［17］。当发生心肌无复流现象时，肝源性FGF21 不能通过有效血运到达心肌，而心源性FGF21 能否以旁分泌/自分泌的形式发挥保护心肌的作用?研究发现，在利用Langendorff 法构建的大鼠心脏离体灌注模型的实验中，外源给予FGF21 预灌注然后进行全心缺血处理，可使心源性FGF21 的表达和分泌增加，并且能够促进心肌功能的恢复，从而说明心源性FGF21 可被缺血诱导表达分泌上调，并保护心脏功能［18］。因此，可以推测心源性FGF21 在心肌缺血再灌注过程中被内质网应激诱导表达和分泌上调，以旁/自分泌的形式发挥对心肌的保护作用(图1)。

图1 心源性FGF21 保护心肌细胞的作用模式

4 结论

FGF21 作为一个重要的代谢调节分子，是目前研究的热点。FGF21 对糖脂代谢的调节作用，使其将成为预防和治疗心血管疾病的重要靶点。虽然目前有关FGF21 在心血管疾病中的作用机制尚不十分明确，但现有数据表明FGF21 对冠状动脉粥样硬化及心肌缺血等疾病均发挥重要的保护作用。我们希望这篇综述能够扩展对FGF21 的了解，并且促进将来FGF21在心血管这一领域的研究。

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