心房颤动抗凝治疗进展

化冰 综述 李卫萍 李虹伟 审校

(首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心，北京 100050)

心房颤动为最常见的心律失常之一。美国医学协会(American Medical Association，AMA)发布的ATRIA研究［1］显示，美国心房颤动的患病率为0.95%，且心房颤动患者逐年增加，至2050 年心房颤动患者总数将为2001 年的2.5 倍。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)发布的Rotterdam 研究［2］显示欧洲55岁以上患者心房颤动患病率高达5.5%，且患病率与年龄呈正相关。Hu 等［3］研究提示中国约800 万心房颤动患者。心房颤动患者最常见的脑卒中类型是缺血性卒中，其致残率、病死率及脑卒中复发风险均高于其他原因引起的脑卒中。因此，有效预防心房颤动患者脑卒中成为心房颤动治疗的重点。

1 心房颤动并发脑卒中的流行病学研究

心房颤动是脑卒中的危险因素已被各大研究证实。Framingham 研究［4-5］经过对普通人群30 年的随访证实心房颤动是脑卒中的独立危险因素。心房颤动患者无论是否合并风湿性心脏病(rheumatic heart disease，RHD)都将显著增加脑卒中发生风险，且脑卒中归因于栓塞。不合并RHD 与合并RHD 的心房颤动患者脑卒中发生率分别是正常人的5.6 倍与17.6倍，且随着心房颤动持续时间的延长，脑卒中发生风险明显增加。Zhang［6］研究显示中国心房颤动患病率男性为0.74%，女性0.72%，其中60岁以上男性与女性患者患病率分别为1.83%和1.92%。Qi［7］的研究共入选9 297 名心房颤动患者，入选患者脑卒中患病率为17.5%。其中49.7%患者为严重脑卒中甚至致残，8.0%脑卒中患者死亡。

2 非瓣膜病性心房颤动患者脑卒中和出血风险的评估

2001 年NRAF 研究［8］提出CHADS2评分评价非瓣膜病性心房颤动患者脑卒中风险并指导抗凝治疗。该评分系统首先应用于2006 年ACC/AHA/ESC 心房颤动指南［9］并陆续被各指南推荐。但该评分对于低风险患者评价尚不准确，且所包含的脑卒中危险因素并不全面，因此2010 年ESC 心房颤动管理指南［10］推荐CHA2DS2-VASc 评分系统，最高分为9 分，而不再推荐低危、中危和高危的危险分层。2012 年ESC 心房颤动管理指南更新将关注重点从发现“高风险”患者转移到识别“真正低风险”患者，即年龄＜65岁的孤立性心房颤动患者或评分为0 分的患者不需抗栓治疗，评分≥1 分患者即推荐口服抗凝药(oral anticoagulant，OAC)治疗。对于拒绝OAC 治疗患者或与无关出血原因不能耐受抗凝药物的患者，建议联合阿司匹林与氯吡格雷治疗或单用疗效更差的阿司匹林抗血小板治疗。

抗栓治疗的选择需平衡脑卒中风险与出血风险。常用于心房颤动患者抗凝治疗出血风险的评分有三个。2012 年ESC 心房颤动管理指南更新推荐应用HAS-BLED 评分，优于评测更复杂的 HEMORR2HAGES评分与缺少实用性的ATRIA 评分。HASBLED 评分最高分为9 分。评分≥3 分的患者应定期谨慎复查，同时应努力纠正潜在可逆的出血风险因素。HAS-BLED 评分本身不能用于排除患者抗凝治疗。

3 心房颤动抗凝药物研究进展

3.1 维生素K 抑制剂

3.1.1 华法林

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需维生素K 催化，形成Ca2+结合点，与血浆Ca2+结合而具有凝血活性。华法林为双香豆素类抗凝剂，在肝脏微粒体内抑制维生素K 催化作用阻碍上述途径，阻断凝血因子羧基化作用而达到抗凝效果。Hart 等［11］的荟萃分析纳入29项研究显示华法林可有效降低非瓣膜病性心房颤动患者缺血性卒中及体循环栓塞发生率。与安慰剂相比，调整剂量的华法林［使平均国际标准化比值(INR)控制在2.0～3.0 范围内］可降低脑卒中发生率64%，降低全因病死率26%，且使全部需要脑卒中一级预防和二级预防的患者绝对风险每年分别降低2.7%和8.4%;较单独抗血小板治疗相比，非瓣膜病性心房颤动患者服用合适剂量华法林降低脑卒中风险37%，降低全因死亡率26%。ACTIVE-W 研究［12］是比较华法林与抗血小板治疗最大规模的研究，因有充分证据显示华法林降低心房颤动患者脑卒中风险优于阿司匹林联合氯吡格雷治疗而提前终止，且证实研究开始时已服用华法林的患者较未服用患者显著降低心血管事件及出血风险。上述研究奠定了华法林在心房颤动患者脑卒中预防的重要地位，并使华法林成为心房颤动患者抗凝治疗的一线药物。然而，中国心房颤动患者抗凝治疗状况并不乐观。Hu 等［3］研究显示，中国心房颤动患者仅有2.7% 接受华法林治疗，仍有34.9%患者未接受任何抗凝治疗。

3.1.2 Tecarfarin

Tecarfarin(ATI-5923)是一种新型维生素K 抑制剂(vitamin K antagonist，VKA)，其不通过细胞色素P450 酶系统代谢，从而减少与其他药物及食物的相互作用，使INR 更易控制在理想范围内。其ⅡA 期临床试验［13］显示，服用Tecarfarin 患者使INR 处于最佳治疗窗时间比例(time in therapeutic rate，TTR)为71%，高于服用华法林患者。其Ⅱ/Ⅲ期临床试验Embrace-AC 研究［14］显示，Tecarfarin 组与华法林组TTR 为74.0%与73.2%，无显著差异。目前该药临床获益尚不明确，其后续临床试验正在进行中。

3.2 抗血小板药物

抗血小板药物在中国心房颤动患者中应用较广泛，然而其抗栓效果并不理想。Hart 等［11］的荟萃分析纳入7 项研究显示单用阿司匹林较安慰剂降低心房颤动患者脑卒中发生率19%，但无统计学差异，且对脑卒中的致残与病死率无显著降低。故单用阿司匹林治疗预防心房颤动患者脑卒中疗效较差，但目前中国仍有56%心房颤动患者接受单用阿司匹林抗血小板治疗［3］。

双联抗血小板治疗及单一抗血小板药物联合OAC 治疗安全性差。ACTIVE-A 研究［15］证实在不适宜VKA 抗凝的心房颤动患者中，阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗虽较单用阿司匹林明显降低脑卒中、心肌梗死、血管源性死亡等主要心血管事件，但出血风险明显升高。最新公布的ORBIT-AF 研究［16］结果显示目前有很多无基础心脏疾病的心房颤动患者联用OAC 与阿司匹林，但服用OAC 联合阿司匹林治疗的心房颤动患者出血风险显著增加。因此，单药抗血小板治疗预防心房颤动患者脑卒中疗效差，联合抗血小板治疗或抗血小板药物与OAC 联合治疗虽疗效尚可，但出血风险高。

3.3 直接凝血酶抑制剂——达比加群酯

达比加群酯在血清酯酶作用下转换得到达比加群后，可强效的直接竞争性抑制凝血酶活性。达比加群酯生物利用度为6.5%，80%药物经过肾脏代谢，血清半衰期12～17 h，与细胞色素P450 酶系统无相互作用，药物、食物影响小，剂量无需定期监测。RE-LY 研究［17］是目前最大规模的多中心、随机、非劣效性的心房颤动抗凝药物Ⅲ期临床试验，结果显示110 mg 达比加群酯较华法林相比脑卒中与体循环栓塞发生率相似，而主要出血发生率明显降低;150 mg 达比加群酯较华法林相比脑卒中与体循环栓塞发生率显著减少，而主要出血发生率相似，110 mg 与150 mg 达比加群酯均可显著降低出血性脑卒中发生率。服用达比加群酯患者最常见的不良反应是消化不良，而未发现达比加群酯引起谷丙转氨酶升高的证据。RELY-ABLE研究［18］将随访时间延长平均2.3 年，使总随访时间达4 年，证实长期服用150 mg 达比加群酯较110 mg 有较高出血风险，两种剂量达比加群酯在降低脑卒中发生率及病死率的疗效相同，对心房颤动患者脑卒中预防长期获益。最新公布的RE-LY 研究［19］亚洲人群亚组分析结果显示，在相同亚洲人群服用华法林后出血性脑卒中风险明显高于非亚洲人群，达比加群酯在亚洲人群及非亚洲人群中均可显著降低出血性脑卒中发生率，且达比加群酯预防缺血性卒中与体循环栓塞的疗效在亚洲人群与非亚洲人群中保持一致。该研究充分支持达比加群酯在亚洲患者中应用，并对其疗效做出肯定。

目前达比加群酯等新型口服抗凝药(novel oral anticoagulant，NOAC)均只用于非瓣膜病性心房颤动患者抗凝治疗，而在瓣膜病性心房颤动患者中疗效并不满意。最新的RE-ALIGN 研究［20］旨在评估达比加群酯预防置入机械性心脏瓣膜的心房颤动患者血栓栓塞事件的疗效，但结果显示达比加群酯较华法林相比用于置入机械性心脏瓣膜的心房颤动患者明显增加血栓栓塞及出血并发症，并显示无获益。研究数据显示，达比加群酯组患者缺血性脑卒中及不明原因脑卒中共9例(5%)，而华法林组未发现脑卒中病例;达比加群酯组主要出血事件共7例(4%)，而华法林组为2例(2%)，且所有出血均为心包出血;达比加群酯组尚有5例(3%)无症状性瓣膜血栓患者，华法林组未出现此并发症。该试验被提前终止。Hylek［21］的分析指出RE-ALIGN 研究中达比加群酯失败的原因在于研究中不能根据患者机械瓣膜置换术后较大波动的凝血状态及时调整治疗方案，且置入机械瓣膜的心房颤动患者存在较大的个体差异。因此，美国药品食品管理局(The Food and Drug Administration，FDA)反对达比加群酯用于置入机械性瓣膜的心房颤动患者。该研究也对其他NOAC 在置入机械性瓣膜的心房颤动患者中疗效的研究提供依据并有指导意义。

3.4 直接凝血Ⅹa 因子抑制剂

3.4.1 利伐沙班

利伐沙班是口服吸收良好、生物利用度高的直接凝血Ⅹa 因子抑制剂，其可显著延长Ⅹa 因子活性，从而延长凝血酶原时间。该药经过肝、肾双通道代谢，严重肝、肾衰竭为禁忌证，且慎用于肝、肾损害患者。ROCKET-AF 研究［22］是比较利伐沙班与合适剂量华法林在心房颤动患者脑卒中预防的多中心、双盲、随机临床试验，共入选14 264 名非瓣膜病性心房颤动患者，入选患者较其他NOAC 的临床试验相比有相对较高的脑卒中风险，且TTR(INR 2.0～3.0)为55%，低于其他随机试验。该试验结果显示在完成治疗与意向性治疗分析上，利伐沙班预防心房颤动患者脑卒中及体循环栓塞的疗效均不劣于华法林，尽管颅内出血与致命性出血事件明显少于华法林，但利伐沙班与华法林的主要出血风险无显著差异。目前利伐沙班已被FDA 批准用于非瓣膜病性心房颤动患者脑卒中预防治疗。

3.4.2 阿哌沙班

阿哌沙班是口服吸收的高选择性和可逆性Ⅹa 因子抑制剂，其口服生物利用度高，经过肝、肾双通道代谢，并较少引起与其他药物的相互作用。AVERROES研究［23］是阿哌沙班的随机、双盲Ⅲ期临床试验，其入选5 599 名不适合接受VKA 治疗的心房颤动患者随机接受阿哌沙班(5 mg，2 次/d)与阿司匹林(81～324 mg/d)治疗，主要终点事件为脑卒中和体循环栓塞，平均随访1.1 年。该试验因阿哌沙班治疗明显获益而提前终止。阿哌沙班组与阿司匹林组主要终点事件发生率为1.6%/年与3.5%/年(HR 0.45，95% CI 0.32～0.62，P＜0.001)，两组病死率为3.5%/年与4.4%/年(HR 0.79，95% CI 0.62～1.02，P=0.07)，两组主要出血事件发生率为1.4%/年与1.2%/年(HR 1.13，95% CI 0.74～1.75，P=0.57)，阿哌沙班组较阿司匹林组首次心血管原因住院率显著减少(12.6%/年与15.9%/年，P＜0.001)。结果证明对于不适合VKA 治疗的心房颤动患者，阿哌沙班较阿司匹林显著减少脑卒中及体循环栓塞风险且不增加主要出血及颅内出血事件。Hohnloser 等［24］的最新研究通过对AVERROES 研究COX 风险回归分析证实，阿哌沙班治疗患者住院率降低，这对患者生活质量和医疗资源利用有重要意义。该研究还证实服用阿哌沙班是降低住院率的唯一独立预测因素，心因性住院情况是患者病死率最强的独立预测因素。

ARRISTOTLE 研究［25］是另一项阿哌沙班的随机、双盲、双模拟Ⅲ期临床试验，该试验入选18 201 名至少合并一项脑卒中风险的心房颤动患者，并随机分为阿哌沙班组(5 mg，2 次/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0)，主要终点事件为脑卒中和体循环栓塞，平均随访1.8 年。结果显示阿哌沙班组与华法林组主要终点事件发生率分别为1.27%/年与1.60%/年(HR 0.79，95% CI 0.66～0.95，P=0.01 优效分析)，两组主要出血事件发生率为2.13%/年与3.09%/年(HR 0.69，95% CI 0.60～0.80，P＜0.001)，两组全因死亡率为3.52%/年与3.94%/年(HR 0.89，95% CI 0.80～0.99，P=0.047)。结果证实阿哌沙班优于华法林用于心房颤动患者脑卒中预防并使主要出血事件和全因死亡率显著减少。该研究还显示阿哌沙班较华法林更易被患者耐受，停药率更低(25.3% 比27.5%)。目前阿哌沙班由于其明显优效性已被各临床指南推荐用于非瓣膜病性心房颤动患者抗凝治疗。

3.4.3 依度沙班

依度沙班是一个口服直接Ⅹa 因子抑制剂，其主要经肾脏排泄，不需要监测凝血指标。最新公布的ENGAGE AF-TIMI 48 研究［26］是依度沙班的随机、双盲、双模拟Ⅲ期临床试验，该试验入选21 105 名中到高危心房颤动患者，随机分为两个不同剂量的依度沙班组(高剂量组与低剂量组)与华法林组，平均随访2.8年，主要终点事件为脑卒中和体循环栓塞。非劣效分析显示华法林组(平均TTR 为68.4%)每年主要终点事件发生率为1.50%，高剂量依度沙班组为1.18%(HR 0.79，97.5% CI 0.63～0.99，P＜0.001)，低剂量依度沙班组为1.61% (HR 1.07，97.5% CI 0.87～1.31，P=0.005)。在意向性治疗分析中，两种不同剂量依度沙班组与华法林组相比，高剂量依度沙班组终点事件发生率低于华法林组(HR 0.87，97.5%CI 0.73～1.04，P=0.08)，而低剂量依度沙班组的疗效呈劣于华法林趋势(HR 1.13，97.5% CI 0.96～1.34，P=0.10);华法林组较高剂量依度沙班组与低剂量依度沙班组每年主要出血发生率分别为3.43%比2.75% (HR 0.80，95% CI 0.71～0.91，P＜0.001)与3.43%比1.61%(HR 0.47，95% CI 0.41～0.55，P＜0.001);3 组每年心因性病死率分别为3.17%比2.74% (HR 0.86，95% CI 0.77～0.97，P=0.01)与3.17%比2.71%(HR 0.85，95% CI 0.76～0.96，P=0.008)。结果证实两种不同剂量依度沙班预防心房颤动患者脑卒中与体循环栓塞的疗效均非劣效于华法林，且显著减少出血及心因性死亡的风险。

3.4.4 贝曲西班

贝曲西班是通过胆汁排泄的直接Ⅹa 因子抑制剂，其不经过细胞色素P450 酶系统代谢，药物相互作用少，是目前唯一不通过肾脏排泄抗凝药物。Explore-Ⅹa 研究［27］是其Ⅱ期临床试验，主要目的是研究贝曲西班的安全性与耐受性。该研究入选508例心房颤动患者，将其分为贝曲西班40 mg、60 mg、80 mg 组与华法林组，首要终点事件是主要或临床相关的非主要出血。结果显示40 mg 贝曲西班组首要终点事件发生率小于华法林组，其余两组与华法林组相似。该研究证实贝曲西班有较好的耐受性，与华法林相比其出血率相似或更低。目前该药的后续研究仍在进行中。

4 心房颤动抗凝的新时代

长期以来，华法林作为首选药物被用于减少心房颤动患者脑卒中风险治疗，但其定期监测INR、与其他药物的相互作用及其较多的限制因素使医生和患者更倾向选择与之疗效相似、更安全、无需频繁监测的药物，因此催生了NOAC 的诸多研究与发展。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等较华法林相比均显著降低心房颤动患者脑卒中风险，且使严重出血风险显著降低，其中阿哌沙班显著降低所有主要出血事件的风险及全因死亡率。故多种NOAC 较华法林的诸多研究均显示其明显的优势。

但NOAC 的研究尚有诸多疑问值得思考。在RELY、ROCKET-AF、ARISTOTLE 及ENGAGE AF-TIMI 48研究中，仅有150 mg 达比加群酯较华法林相比显著降低缺血性卒中风险，而三种药物其他试验组在包含缺血性及出血性脑卒中的首要终点事件中以降低出血性脑卒中风险更明显［28］，故NOAC 降低脑卒中风险的真正疗效尚需更多临床试验验证。目前NOAC 的研究均仅针对非瓣膜病性心房颤动患者，而作为首个用于机械性瓣膜病心房颤动患者的RE-ALIGN 研究以失败告终，故脑卒中风险更高的瓣膜病性心房颤动是否成为NOAC 禁忌仍未可知。患者服用NOAC 的经济负担较华法林更大，甚至高于华法林与定期监测INR的共同支出，因此华法林可能仍然被很多医生与患者选择。对于长期服用华法林，INR 控制好的独立患者，更无使用NOAC 作为抗凝药物的必要。故NOAC 为心房颤动患者带来新的治疗方案与优势，但其仍需经历更多更深入地研究才能走得更远。后续尚有更多研究正在进行，相信不久的将来，随着华法林与NOAC的合理选择与应用，即将迎来心房颤动抗凝治疗的新时代。

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