急性有机磷农药中毒致中间综合征的诊治进展

李雄辉

(解放军第一八一医院，广西桂林 541002)

中间综合征(intermediate syndrome，IMS)是急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticides poisoning，AOPP)所致的一组由突触后神经肌肉接头功能障碍引起的以肌无力为突出表现的神经毒性损伤综合征［1－2］。其临床表现多样，病情凶险，呼吸肌麻痹是其最为严重的表现，常使患者因呼吸衰竭而死亡，是致死的主要原因。有文献报道指出，该综合征发病率高达10%左右，病死率达50%以上［3］，因此充分认识中间综合征对于提高救治水平有重要意义。

1 发病机理

目前对于IMS的发病机理尚无统一的认识，一般认为是中毒后突触后神经肌肉接头功能发生障碍，有机磷抑制了体内乙酰胆碱酯酶的活性，使大量蓄积在突触间隙内的胆碱能神经的化学传递介质乙酰胆碱持续作用于胆碱能受体，导致胆碱能神经系统功能紊乱，神经肌肉接头功能障碍而出现肌无力。有机磷农药中毒可致突触后膜的Na+、Ca2+通道功能紊乱，主要的电生理改变为肌终极区持续性去极化和串终板电位的消失［4］。IMS的发生似与个体差异有关，N2受体易失敏患者常易诱发IMS。此外有报道指出，绝大部分中间综合征发生在大剂量使用阿托品后，这表明IMS的发生与大剂量阿托品相关。因有机磷农药中毒时，应用大剂量阿托品不仅能阻滞M受体，同时还可阻滞N1受体，使乙酰胆碱分泌降低，负反馈调节受阻。此时，尽管乙酰胆碱大量蓄积，但乙酰胆碱相对不足，从而产生肌无力危象，出现呼吸肌麻痹，危及患者生命［5］。亦有学者认为，神经肌肉接头的乙酰胆碱蓄积可抑制膈神经与肋间神经放电，使突触后膜对乙酰胆碱的敏感度降低，使终极电位无法达到能引起肌肉收缩的阈值，从而导致呼吸麻痹［6］。

2 诊 断

2.1 临床表现 IMS多出现于有机磷农药中毒后24～96 h，主要临床特征为急性有机磷农药中毒经有效救治后中毒症状已消失，神志清醒，实现阿托品化后数小时至数天，患者在维持阿托品化或撤减阿托品过程中突然出现呼吸困难、呼吸深度与频率发生变化，导致进行性缺氧、口唇肢端紫绀，严重时意识模糊或昏迷甚至死亡，是一种呼吸肌麻痹为突出危险性的肌无力危象，部分患者可伴有无法抬头、屈髋困难、眼外展与眼球活动受限、吞咽困难、声音嘶哑、腱反射减弱或消失等脑神经、脊髓肌或延髓肌受损的表现［7］。

2.2 诊断与鉴别诊断

2.2.1 诊断标准 IMS患者乙酰胆碱酯酶活性持续降低，多于中毒后1～7 d出现以肌无力为突出表现的症状。轻型IMS主要表现为屈颈肌肌力减弱、四肢近端肌肉肌力减退无力或睁眼困难、眼球活动受限等;重型IMS检查可发现第9对及第10对脑神经支配肌肉被累及，同时因呼吸肌麻痹可引起不同程度的上气道通气障碍，可出现焦躁、进行性缺氧和紫绀，甚至死亡。同时以20 Hz和50 Hz高频率重复刺激周围神经的肌电图检查可见肌肉反应波幅递减［8］。

2.2.2 与有机磷农药中毒反跳鉴别 因阿托品减量过快或用量不足使毒物清除不彻底而再吸收，在症状明显好转后突然出现面色苍白、呕吐、流泪、全身肌颤甚至昏迷等急性中毒症状，通过加大阿托品剂量后效果显著，症状很快缓解，无颅神经麻痹和肌电图改变。而中间综合征原因不明，使用阿托品对症状缓解无效。

2.2.3 与中毒性中枢性呼吸衰竭鉴别 中枢性呼吸衰竭主要是由呼吸中枢麻痹而导致的，患者起病急，病情重，呼吸急促，呼吸频率加快，提示中枢神经系统损害严重，患者病情危重时，常伴有深度昏迷或惊厥等状态，可引起突发性死亡。使用大量解毒药物无缓解，如抢救无效可很快死亡。而IMS引起的呼吸肌麻痹是周围性呼吸衰竭的主要原因。患者可出现呼吸运动减弱，但节律正常，肢体近端肌肉无力等表现，经抢救后神志清醒但无自主呼吸，提示呼吸衰竭是周围性的。

2.2.4 与迟发性神经病鉴别 迟发性神经病是在胆碱能危象消失后2～3周出现的周围神经病，首先表现为肢体感觉异常，肢体远端肌肉受累，随后可出现肢体运动障碍，最后可发展至上肢感觉障碍。该病一般6～12月恢复，不累及颅神经与呼吸肌。

3 治 疗

3.1 呼吸支持治疗 保证足够的肺泡通气，纠正缺氧，辅助呼吸是治疗IMS的首要任务，可显著降低病死率，促进呼吸肌的恢复［9］。正确及时应用气管插管通气辅助呼吸有助于改善IMS患者的预后，保障有效的呼吸功能。中重度中毒的急性有机磷农药中毒，经急救胆碱能危象症状缓解或消失后要加强对生命体征的监测，尽早发现IMS，因此当患者出现自主呼吸差、意识障碍、严重紫绀、呼吸困难等症状，血气分析结果显示PaO2＜8.0 kPa或PaCO2＞6.7 kPa时，应及时行气管插管机械通气，尽量避免呼吸停止后再行气管插管。机械通气期间，应加强呼吸道护理，及时处理各种并发症，根据血气分析结果确定呼吸参数，并及时调整呼吸机各项指标。撤机指征:患者肌力完全恢复，腱反射恢复正常，最大吸气负压值 ＞1.96 kPa，自主呼吸恢复＞3 d，血液胆碱酯酶活力恢复至＞70%后，停机观察，若呼吸平稳、血气分析正常，即可拔管。不宜撤机过早，以免呼吸机麻痹反复。在机械通气过程中，应加强患者营养支持，维持水电解质平衡，预防感染。

3.2 复能剂的应用 在急性有机磷农药中毒早期，反复足量的复能剂的使用可使患者易达到阿托品化，降低阿托品剂量，减少呼吸衰竭发生率，使病死率降低。复能剂的使用可水解在体内大量蓄积的乙酰胆碱，促进患者呼吸功能的恢复，可对抗其对呼吸肌麻痹或肌无力等直接生理作用。临床资料表明，IMS发生之后，若有机磷中毒仍未缓解，ChE活力偏低。因此有学者认为，超常规氯磷定的应用是缓解呼吸肌麻痹的有效治疗方案［10－11］。有报道指出，氯磷定对恢复患者呼吸肌麻痹有较好疗效，其推荐用法为肌注氯磷定，每隔1 h给药1 g，连续3次;而后每隔2 h给药1 g，连续3次;再改为4 h后给药1 g;麻痹发生后24 h改为维持量每6～8 h一次，根据病情连续给药2～3 d。用药时间应保持在乙酰胆碱酯酶活性稳定恢复在50%以上。临床观察亦表明，早期突击量氯磷定的使用可使肌力明显恢复，防止外周呼吸肌麻痹的发生。

3.3 血液灌流疗法 研究表明，血液灌流可有效直接清除体内大量蓄积的有机磷农药毒性代谢产物及Ach，减少毒物的重新氧化吸收，降低内脏与血液中的药物与毒物水平，避免呼吸肌麻痹的发生或解除已发生的呼吸肌麻痹。但对于该项技术的使用应注意以下几点［12］:①血液灌流应及早，尽量在有机磷农药与血液未牢固结合前给予灌流，一般以服毒6 h内为最佳;②密切监测生命体征，维持循环的稳定;③因灌流器可吸附血小板，故应严密观察治疗前后的血小板水平，以免引起出血;④对于有严重休克或出血倾向及凝血机理障碍患者忌用。

3.4 纳洛酮的使用 大剂量纳洛酮与氯磷定的使用对于IMS所致的呼吸肌麻痹有极好的疗效，主要作用机理在于当有机磷农药中毒等应激状态下，机体下丘脑释放因子大量释放内源性β－内啡肽分泌物，引起重要脏器功能障碍，与呼吸抑制、昏迷、脑水肿等密切相关［13］。而纳洛酮为阿片受体的特异性拮抗剂，可稳定溶酶体膜，抑制自由基的释放，有效解除其对交感神经、呼吸或心血管及功能的抑制，明显缩短昏迷时间，提升呼吸频率与通气量，增加脑血流量，使全身循环得到改善。同时纳洛酮还可直接或间接地从多个环节保护胆碱酯酶，协同复能剂促进胆碱酯酶活化。

4 存在的问题与展望

中间综合征发病急骤，病情发展迅速，故正确有效的治疗是关键。在当前急性有机磷农药中毒治疗存在的主要缺陷在于仅仅考虑了患者M样症状，而忽略了针对N样症状的考虑，从而导致了因N受体失敏而引发的IMS［14］。如果有一种药物能兼顾M、N样症状，有效阻滞N2受体，则可避免神经肌肉传递受阻，提高中毒患者的存活率。

综上所述，IMS发病隐匿、病情发展迅猛。注意早期识别，早期预防与正确救治极为重要。救治过程中合理使用阿托品、胆碱酯酶复能剂及纳洛酮等药物治疗，并通过血液灌流降低毒素水平，同时通过迅速建立人工气道，进行有效的机械通气，可有效提高IMS抢救成功率，降低病死率。

［1］Zhang MJ，Zhang GL， Yuan WB，et al. Treatment of abdominal compartment syndrome in severe acute pancreatitis patients with traditional Chinese medicine［J］.World J Gastroenterol，2008，14(22):3574 －3578.

［2］Fang XL，Fang Q，Luo JJ，et al.Effects of crude rhubarb on intestinal permeability in septic patients［J］.Am J Chin Med，2007，35(6):929－936.

［3］Abedin MJ，Sayeed AA，Basher A，et al.Open － label randomized clinical trial of atropine bolus injection versus incremental boluses plus infusion for organophosphate poisoning in Bangladesh［J］.JMed Toxicol，2012，8(2):108 －117.

［4］刘士林，杨丹.急性有机磷农药中毒60例救治分析［J］.中国误诊学杂志，2012，12(5):1158.

［5］孙秀国，刘素英.血液灌流治疗急性有机磷农药中毒的临床应用［J］.中国误诊学杂志，2011，11(16):3839 －3839.

［6］Eddleston M，Buckley NA，Eyer P，et al.Management of acute organophosphorus pesticide poisoning［J］.Lancet，2008，371(9612):597－607.

［7］Cander B，Dur A，Yildiz M，et al.The prognostic value of the Glasgow coma scale，serum acetylcholinesterase and leukocyte levels in acute organophosphorus poisoning［J］.Ann Saudi Med，2011，31(2):163 －166.

［8］胡兴洲，金辉纯，徐素萍，等.血液灌流联合机械通气治疗急性有机磷农药中毒的疗效观察［J］.中国药物与临床，2013，13(1):75－77.

［9］Güven M，Sungur M，Eser B，et al.The effects of fresh frozen plasma on cholinesterase levels and outcomes in patients with organophosphate poisoning［J］.J Toxicol Clin Toxicol，2004，42(5):617－623.

［10］王霞，崔晓磊，宫玉，等.急性有机磷农药中毒并发气管软化症1例报道［J］.中国急救医学，2013，33(8):767－768.

［11］马健，刘慧丽，杨志明.急性有机磷农药中毒患者氯解磷定用量的研究［J］.中国医药导报，2013，10(4):160 －162.

［12］Li Y，Tse ML，Gawarammana I，et al.Systematic review of controlled clinical trials of gastric lavage in acute organophosphorus pesticide poisoning［J］. Clin Toxicol(Phila)，2009，47(3):179－192.

［13］Chen HY，Wang WW，Chaou CH，et al.Prognostic value of serial serum cholinesterase activities in organophosphate poisoned patients［J］.Am J Emerg Med，2009，27(9):1034－1039.

［14］Pawar KS，Bhoite RR，Pillay CP，et al.Continuous pralidoxime infusion versus repeated bolus injection to treat organophosphorus pesticide poisoning:a randomised controlled trial［J］.Lancet，2006，368(9553):2136 －2141.