重组人B型利钠肽对急性前壁心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗术后醛固酮水平及内皮功能的影响*

邓少雄，黄文森，郭南鸥，洪美满

重组人B型利钠肽对急性前壁心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗术后醛固酮水平及内皮功能的影响*

邓少雄，黄文森，郭南鸥，洪美满

目的：进一步探讨重组人B型利钠肽（rhBNP）对急性前壁心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后醛固酮水平及内皮功能的影响。

心肌梗死; 经皮冠状动脉介入治疗; 醛固酮; 内皮功能

随着心脏介入治疗技术的不断提高，急性心肌梗死（AMI）早期生存率有明显改善，但AMI后所造成的心血管事件发病率和死亡率仍持续升高[1]，其主要原因是AMI后激活的神经内分泌系统未能得到有效遏制。在AMI早期，血浆内源性利钠肽（BNP）浓度迅速升高，是机体神经体液调节的一种即刻反应[2]，其在一定程度上可拮抗交感神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统、内皮素系统等的过度激活。由于重组人B型利钠肽（rhBNP）与内源性的BNP具有相同的生物活性和作用机制，因此，本文通过对急性前壁心肌梗死患者在直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后常规治疗的基础上，应用rhBNP对醛固酮水平及内皮功能的影响，阐述其改善患者心室重构及心功能的疗效。

1 资料与方法

研究对象：2010-01至2012-12我院心内科收治的189例行直接PCI（指发病时间≤12小时接受PCI治疗，不包括溶栓治疗未成功、采取补救性PCI治疗的患者）的急性ST段抬高型前壁（包括前间壁、前侧壁、广泛前壁）心肌梗死患者，其中男性138例，女性51例；年龄31～83岁，平均年龄（61.20±3.80）岁，入选标准：其诊断符合世界卫生组织（WHO）标准者。排除标准： ① 原有严重瓣膜性心脏病、心肌病、心包炎、原发性肺动脉高压者；② 并发结缔组织病、自身免疫性疾病且明确诊断者；③ 就诊半个月内有大手术或严重外伤史者；④ 心原性休克、血容量过低或任何其他临床情况禁用血管扩张剂者；⑤ AMI后机械并发症者；⑥ 对碘、rhBNP过敏者；⑦ 严重肝、肾功能不全者。189例患者于直接PCI术后随机分为常规治疗组（n=97）和rhBNP组（n=92）。

药物治疗方法：常规治疗组患者给予硝酸酯类、低分子肝素、氯吡格雷、阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等常规药物治疗。rhBNP组在常规治疗的基础上即刻静脉注入rhBNP（成都诺迪康生物制药有限公司提供）负荷剂量1.5 µg/kg，于90秒内匀速注入，继以0.0075 µg/ （kg.min）维持静脉泵入72小时。rhBNP组治疗中常规心电、血压监测1周。研究中不再给予其它强心或血管活性药物。药物不良反应：是指使用rhBNP所发生的过敏反应、低血压、头痛、恶心、室性心动过速、血肌酐升高等。

实验室检查：两组患者分别在治疗前及治疗后1周进行以下项目测定。①血浆醛固酮检测：于普食卧位过夜，次日晨8时空腹卧位取血，采用放射免疫法测定。② 血管内皮功能检测：采用酶联免疫方法分别测定血浆一氧化氮及内皮素-1的含量。③血清K+、Na+浓度测定：采用化学发光免疫分析法。

超声心动图检查：所有患者在治疗前及治疗后24周均采用HP 5500彩色超声心动图仪（探头频率为2.5 MHz），进行二维超声心动图检查，选择心脏长轴、短轴、心尖四腔心及两腔心切面，测定左心室舒张末期内径和收缩末期内径，应用双平面改良辛普森（Simpson）法计算出左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）和收缩末期容积指数（LVESVI）及左心室射血分数（LVEF）。

统计学方法：应用SPSS 13.0统计软件处理数据。计量资料用均数±标准差表示，二组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析及q检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者一般临床资料比较： 两组患者的年龄、性别、体重指数、高血压及糖尿病患病率、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸、吸烟史、心血管病家族史等危险因素的比较；以及发病到就诊时间、肌酸激酶（CK）峰值及肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值、killip心功能分级的比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。表1

表1 两组患者一般临床资料比较

表1 两组患者一般临床资料比较

注：PrhBNP：重组人B型利钠肽 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

项目 常规治疗组 (n=97) rhBNP组 (n=92)年龄 (岁) 64.60±3.80 65.30±2.90性别 (男/女) 70/27 68/24体重指数 (kg/m2) 26.30±2.20 25.80±3.10高血压[例 (%)] 37 (38.14) 33 (35.87)糖尿病[例 (%)] 17 (17.53) 14 (15.22) LDL-C (mmol/L) 4.79±0.92 4.98±0.75尿酸 (μ mol/L) 439.00±10.60 446.00±11.50吸烟史[例 (%)] 72 (74.23) 66 (71.74)心血管病家族史 30 (30.93) 29 (31.52)发病到就诊时间 (小时) 4.30±1.80 4.70±2.20肌酸激酶峰值 (U/L) 426.40±90.87 432.97±85.08肌酸激酶同工酶峰值 (U/L) 151.90±31.43 159.69±27.25心功能分级killipⅠ级[例 (%)] 55 (56.70) 54 (58.70) killipⅡ级[例 (%)] 33 (34.02) 30 (32.61) killipⅢ级[例 (%)] 9 (9.28) 8 (8.70)

两组患者治疗前后实验室检查结果的比较：rhBNP组患者在治疗后与同组治疗前比较，血浆醛固酮、血浆内皮素-1以及血清Na+浓度水平下降，血浆一氧化氮和血清K+浓度升高。rhBNP组治疗后与常规治疗组治疗后比较，血浆醛固酮、血浆内皮素-1浓度降低，血浆一氧化氮浓度升高。上述比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。表2

表2 两组患者治疗前后实验室检查结果的比较

表2 两组患者治疗前后实验室检查结果的比较

注：与同组治疗前比较*P＜0.05；与常规治疗组治疗后比较△P＜0.05。rhBNP：重组人B型利钠肽

组别 n 醛固酮 (ng/dl) 一氧化氮 (μ mol/L) 内皮素-1 (pg/ml ) K+ (mmol/L) Na+(mmol/L)常规治疗组 97治疗前 57.23±9.72 38.73±4.47 88.02±21.16 4.05±0.35 143.02±2.66治疗后 52.06±8.48 39.26±5.05 85.13±11.78 4.25±0.22 142.13±3.54 rhBNP组 92治疗前 59.84±8.05 39.03±3.68 90.51±18.77 4.01±0.38 144.57±2.78治疗后 41.98±7.54*△ 48.07±4.02*△ 76.20±13.52*△ 4.81±0.34* 137.23±3.01*

两组患者治疗前后超声心动图检查结果的比较：两组患者在治疗后与同组治疗前比较LVEDVI、LVESVI降低，LVEF升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）； rhBNP组治疗后与常规治疗组治疗后的比较，LVEDVI、LVESVI降低，LVEF升高，差异也有统计学意义（P＜0.05）。表3

表3 两组患者治疗前后超声心动图检查结果的比较

表3 两组患者治疗前后超声心动图检查结果的比较

注：与同组治疗前比较*P＜0.05；与常规治疗组治疗后比较△P＜0.05。rhBNP：重组人B型利钠肽 LVEDVI:左心室舒张末期容积指数LVESVI:左心室收缩末期容积指数 LVEF:左心室射血分数

组别 n LVEDVI (ml/m2) LVESVI (ml/m2) LVEF(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后常规治疗组 97 85.3±12.5 67.1±6.2* 52.9±3.1 36.3±4.3* 42.4±3.8 50.3±4.4*rhBNP组 92 84.2±11.4 56.2±4.1*△ 51.6±2.7 28.7±3.2*△ 41.8±4.5 55.5±3.5*△

药物不良反应：rhBNP组患者在治疗后未发现过敏反应，在此剂量下仅有5例出现偶发单源室性早搏，未发现严重心律失常、症状性低血压及其他与rhBNP相关的严重不良反应。

3 讨论

内源性BNP肽主要由心室分泌，其血浆浓度与心室体积或压力负荷程度成正比。当AMI心力衰竭时，心室内储存的BNP会迅速分泌入血，血浆BNP的浓度会相应迅速升高，但是由于分泌量不足或者BNP受体抵抗的原因，升高的BNP仍然不足以抵抗体内神经内分泌系统的过度激活，这时候，补充外源性的rhBNP就成为新的治疗方法。AMI后及早使用神经激素拮抗剂已纳入现代AMI的治疗指南[3]，rhBNP是应用基因重组技术制成的一种高纯度的冻干粉针剂，它与内源性BNP具有相似的药理作用。

急性前壁心肌梗死后由于心肌细胞的缺血、缺氧和坏死，室壁运动减弱，心腔扩大，部分患者形成室壁瘤，非梗死区心室扩张和变形，从而使左心功能下降。尽管AMI患者经皮冠状动脉介入早期再灌注治疗可减少梗死面积，有效地抑制心室重构，但仍有相当一部分患者，即使开通了心外膜梗死相关动脉后，也不能保证梗死区域心肌组织实现持久和完全性的血液灌注，这部分患者仍不可避免地导致并发症及心功能恶化。

由于AMI心力衰竭时的心脏收缩功能异常可导致心肌缺血、缺氧、三磷酸腺苷供应不足，激活交感神经系统，致使醛固酮分泌增加。同时，心力衰竭时由于心排血量减低，肾血流量减少，也可激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统，使醛固酮分泌增加[4]。当醛固酮等激素水平升高后，醛固酮致水钠潴留、血管内压力增高，加重心脏负荷；醛固酮可引起钾丢失，导致冠脉收缩；醛固酮阻止组织摄取儿茶酚胺，从而加强儿茶酚胺的血管作用。这些因素又加重心脏负担，使心力衰竭加重。rhBNP能拮抗内皮素、垂体后叶加压素、去甲肾上腺素和醛固酮过度激活产生的心脏毒性[5]，从而扩张肾小球的入球小动脉、抑制近曲小管对钠的吸收，使肾小球滤过率和钠排泄增加，产生明显的利尿和利钠作用，但不增加尿钾排泄[6-7]，同时使循环血容量降低，减轻心室前后负荷，改善了血流动力学平衡[8]。本研究显示，rhBNP治疗后可明显降低患者血浆醛固酮，与常规治疗组比较，差异有统计学意义，因此说明rhBNP可抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统过度激活带来的不良反应；同时rhBNP治疗后可升高血清K+浓度、降低Na+浓度，有助于延缓心室重构进展，改善心功能及预防心律失常的发生。

另一方面，内皮功能障碍贯穿于AMI的整个过程，逆转失调的内皮功能也是当今治疗的新趋势。血管内皮功能失调时，内皮素水平增加，一氧化氮生成减少。一氧化氮是最重要的血管舒张因子，内皮素-1正相反，是目前已知最强的收缩血管因子。由于肾素—血管紧张素—醛固酮系统的过度激活，引起缓激肽的分解加快，可导致内皮功能受损[9]。内皮功能受损时，内皮素和一氧化氮释放失衡，可造成内皮依赖性血管舒缩异常，动脉阻力增加，心肌细胞坏死、纤维化，心肌肥厚，从而使心脏泵功能受损[10]。另外，内皮功能障碍使冠状动脉阻力增加，冠脉血流量减少，外周血管扩张性、顺应性降低，心脏后负荷增加，使心肌缺血加重，由此形成恶性循环，促使心衰发展。本研究显示，rhBNP治疗可改善患者的血管内皮功能，此时患者血浆内皮素-1浓度水平明显下降，一氧化氮浓度显著升高。超声心动图检查结果也显示，rhBNP组治疗后LVEDVI、LVESVI明显降低，而LVEF显著升高，说明患者的心室重构及心功能得到明显改善。因此，rhBNP可进一步阻抑AMI后心室重塑，提高心室收缩同步性，改善左心功能[11,12]。

综上所述，急性前壁心肌梗死直接PCI术后应用rhBNP可以拮抗肾素—血管紧张素—醛固酮系统的过度激活，改善血管内皮功能，进而改善了心室重构及心功能，最终达到提高患者的预后。

[1] 谢萍, 祝善俊. 急性心肌梗死后心脏重塑及其临床意义. 临床心血管病杂志. 2002, 18: 476-479．

[2] Souza SPD, Baxter GF．B-type Natriuretic Peptide: a good omen in myocardial isehaemia. Heart, 2003, 89: 707-709．

[3] Karl S, John C, Wilson, S, et a1．Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary．European Heart Journal, 2005, 26: 1115-1140．

[4] 叶任高, 陆再英. 内科学. 第5版. 北京: 人民卫生出版社, 2002: 157.

[5] Mehra MR Baltimore. Optimizing outcomes in the patient with acute decompensated heaa failure. Am heart, 2006, 51: 571-579.

[6] Burger AJ. A review of the renal and neurohormonal effects of B-type natriuretic peptide. Congest heart Fail, 2005, 11: 30-38.

[7] Witteles RM. Nesiritide, heart failure, and renal dysfunction: irrational exuberance or throwing the baby out with the bathwater. Cardiovasc Drugs Ther, 2009, 23: 183-186.

[8] Kawakami R, SaitoY, Kiahimoto I, et al. Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiacmatrix metallop roteinase- 9 expression after acute myocardial infaredon. Circulation, 2009, 1: 3306-3312.

[9] Nakamura M, Ishikawa M, Funakoshi T, et al．Attenuated endothelium-dependent peripheral vasodilation and clinical characteristics in patients with chronic heart failure．Am heart J, 2004, 128: 1164-1169．

[10] Katz SD, Hryniewicz D, Hriljac I, et al. Vascular endothelial dysfunction and mortallty risk in patients with chronic heart failure．Circulation, 2005, 111: 310-314．

[11] 赵雪燕, 杨跃进, 张健, 等. B型利钠肽对心力衰竭患者心源性事件的预测价值. 中国循环杂志, 2008, 23: 263-266.

[12] 薛玲, 傅向华, 吴伟利, 等. 静脉应用重组人B型利钠肽对急性心肌梗死冠状动脉介入术后患者心室重塑和收缩同步性的影响. 中国循环杂志. 2009, 24: 170-173.

Effect of rhBNP on Aldosterone and Endothelial Function in Patients with Acute Anterior Wall Myocardial Infarction After Percutaneous Coronary Intervention

DENG Shao-xiong, HUANG Wen-sen, GUO Nan-ou, HONG Mei-man.

Department of Internal Medicine, Quanzhou Medical College, Quanzhou (362000), Fujian, China

DENG Shao-xiong, Email: drdengsx@126.com

Objective: To evaluate the effect of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) on aldosterone (ALD) and endothelial function in patients with acute anterior wall myocardial infarction (MI) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: A total of 189 MI patients with primary PCI were randomly divided into 2 groups. Control group, n=97 patients with the conventional treatment, and rhBNP group, n=92 patients with conventional treatment plus rhBNP. The plasma levels of ALD, nitric oxide (NO), endothelin-1(ET-1), the serum levels of K+, Na+and the echocardiogram were examined in all patients and compared between 2 groups.Results: After the treatment, compared with Control group, the patients in rhBNP group had decreased levels of ALD, ET-1 and increased NO, all P<0.05; decreased left ventricular end-diastolic volume index (LVEDVI), LVESVI and increased LVEF, all P<0.05. In rhBNP group, the serum levels of K+increased and Na+decreased than they were before the treatment, P<0.05.Conclusion: RhBNP could restrain ALD over-activation in MI patients after primary PCI and make better vascular endothelial function, therefore improve the ventricular remodeling and cardiac function.

Myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Aldosteron; Endothelial function (Chinese Circulation Journal, 2014,29:107.)

2013-06-19)

（助理编辑: 曹洪红）

福建省教育厅基金资助项目（JB08254）

362000 福建省，福建省泉州医学高等专科学校 内科教研室（邓少雄、黄文森）;福建医科大学附属泉州市第一医院 心内科(郭南鸥、 洪美满)

邓少雄 副教授 学士 主要从事心血管内科的临床研究 Email：drdengsx@126.com 通讯作者：邓少雄

R541

A

1000-3614（2014）02-0107-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.008

方法：189例急性前壁心肌梗死患者于直接PCI术后随机分为常规治疗组（n=97）和rhBNP组（n=92）。观察二组患者治疗前后血浆醛固酮、一氧化氮、内皮素-1、血清K+、Na+浓度的变化， 比较两组超声心动图的检查结果。

结果：rhBNP组与常规治疗组比较，治疗后血浆醛固酮、内皮素-1浓度水平下降，一氧化氮浓度升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。rhBNP组治疗后与治疗前比较，血清K+浓度升高、Na+浓度下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；rhBNP组治疗后与常规治疗组比较，左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）、左心室收缩末期容积指数（LVESVI）降低，左心室射血分数（LVEF）升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论：急性前壁心肌梗死直接PCI术后应用rhBNP可以拮抗醛固酮的过度激活，改善血管内皮功能，进而改善心室重构及心功能。