有氧运动对乳腺癌患者癌因性疲乏疗效的Meta分析

邹凌云，杨 柳，何晓玲，宋 祎，徐锦江

乳腺癌是世界上最常见的女性恶性肿瘤之一，每年大约有100万女性被诊断为乳腺癌，它也是女性死于癌症的主要原因，占癌症死亡率的14% ～23%［1］。近年来随着医疗技术的发展，乳腺癌患者的生存率提高到89% (过去仅15%)［2］。由于近几年来新的化疗方案和新药的不断涌现，乳腺癌的治疗取得了较好的疗效［3］，但同时也产生了如心脏功能下降、肌肉萎缩、身体和认知功能的衰弱，尤其是癌因性疲乏等一系列副作用［4］。癌因性疲乏 (CRF)是癌症患者经过长期的放化疗治疗而产生的一系列主观感觉［5］，是肿瘤患者普遍存在的一种状态，患者可出现精神疲乏、注意力不集中、记忆力下降等症状，具有发生快、程度重、持续时间长、不能通过休息来缓解等特点［6］。近年来有关研究表明运动，尤其是有氧运动可有效改善癌症治疗引起的疲乏［7－8］，然而部分研究仍存在争议性的结论［9］。因此，本研究旨在探讨有氧运动对乳腺癌术后化疗患者CRF的干预效果。

1 资料与方法

1.1 资料检索 采用主题词结合自由词原则，从建库至2013－09－01全面检索 PubMed、Embase、CBM、万方、CISCOM、CINAHL、谷歌学术、中国知网等中英文数据库，检索词主要包括:有氧运动、Aerobic exercise、乳腺癌、化疗、癌因性疲乏、cancer－related fatigue、CRF等。

1.2 文献纳入与排除标准 文献必须符合以下标准才能被纳入:(1)关于乳腺癌患者CRF与有氧运动相关联的病例对照研究。(2)所有患者均符合乳腺癌临床诊断标准。(3)纳入文献均提供完整的病例资料、CRF分数等数据。(4)所有纳入文献的语言为中文或英文。不符合上述纳入标准的文献将被排除。同一作者采用相同病例进行了多项研究并发表，则仅纳入样本量最大的研究或者最近发表的研究。

1.3 数据提取 依据统一制定的数据收集表，由2位研究者独立提取数据。数据收集表项目主要包括:第一作者、发表时间、国家、语言、种族、研究设计、病例数、病例组和对照组来源、运动时间、疲劳评分等。如存在争议，通过与第三方讨论解决分歧。

1.4 纳入文献质量评分 采用文献质量评价量表 (NOS)对纳入的文献进行质量评价。NOS满分为9分，包括研究对象的定义和选择、组间可比性、暴露因素三方面的内容，评分高于7分即为高质量文献。

1.5 统计学方法 采用固定效应模型或随机效应模型计算标准均方差 (SMD)及其95%可信区间 (95%CI)评价两者关联性，并对合并效应值的显著性进行Z检验。各研究间异质性采用Cochran Q检验进行评价，若P＜0.05则提示存在异质性［10］;此外，采用I2检验定量评价异质性大小，I2值介于0～100%［11］，I2值愈大提示异质性愈明显;如异质性检验P＜0.05或I2＞50%则提示各研究间存在异质性，故采用随机效应模型 (DerSimonian Laird法)分析，反之则采用固定效应模型 (Mantel－Haenszel法)分析。根据对照组来源进行了亚组分析以探究各组间异质性来源，并逐一删除纳入研究进行敏感性分析以评价单一研究对总体结果的影响。采用Begger漏斗图和Egger线性回归分析纳入文献是否存在发表偏移以评价原始分析结果的真实可靠性［12］。Meta分析采用STATA 12.0软件进行。

2 结果

2.1 纳入研究的基线特征 最初检索到相关文献126篇，根据其题目和关键词剔除74篇，进一步阅读摘要和全文后剔除除40篇，最终12项病例对照研究符合纳入标准进入本研究［13－24］，文献纳入筛选流程见图1。本研究纳入文献的发表时间为2005—2012年，共接收1 014名接受化疗的乳腺癌患者，包括有氧运动 (干预组)522例，常规治疗 (对照组)492例。本组4项研究来自亚洲人群，8项研究来自欧美人群。其中6项研究采用Piper疲乏量表 (the revised piper fatigue scale，RPFS)评估，另外6项研究采用癌症治疗功能评估疲乏量表 (the functional assessment of chronic illness therapy fatigue，FACIT－F)评估。纳入文献的基线特征和质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果 各研究间异质性明显 (I2＞50%，P＜0.05)，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果表明:试验组乳腺癌患者的RPFS评分低于对照组，差异有统计学意义〔SMD= －0.82，95%CI(－1.04， －0.60)，P＜0.001〕;但试验组与对照组之间的FACIT－F评分差异无统计学意义〔SMD=0.09，95%CI(－0.07，0.25)，P=0.224〕 (见图2)。根据两组种族不同进行亚组分析发现，试验组和对照组的RPFS评分和FACIT－F评分在亚洲人群中差异有统计学意义〔RPFS:SMD=－1.08，95%CI(－1.35，－0.82)，P＜0.001;FACIT－F:SMD=1.20，95%CI(0.70，1.71)，P＜0.001〕，但是在欧美人群中差异无统计学意义 (P＞0.05，见图3)。根据试验组和对照组锻炼时间≤8周进一步行亚组分析发现，两组间RPFS评分差异有统计学意义〔SMD=－0.87，95%CI(－1.10， －0.64)，P ＜0.001〕 (见图 4)。另外，当试验组与对照组锻炼时间＞8周时发现，两组间RPFS评分差异无统计学意义〔SMD=－0.41，95%CI(－1.09，0.27)，P=0.240〕。采用FACIT－F评分时，试验组和对照组锻炼时间无论是≤8周还是＞8周差异均无统计学意义 (P＞0.05)。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature search

2.3 敏感性分析与发表偏移 本研究逐一删除纳入研究进行敏感性分析以评价单一研究对总体结果的影响，结果表明无单一研究可影响原始分析和亚组分析结果 (见表2)。通过忽略个别研究进行敏感度分析，评估个别研究对SMD的影响，本研究结果显示个别研究对SMD的影响无统计学意义 (P＞0.05，见图5)。Begger漏斗图和Egger线性回归分析被用于评价纳入文献是否存在潜在发表偏移。Begger漏斗图提示图形对称无明确发表偏移 (见图6)。Egger线性回归分析进一步证实纳入文献无发表偏移 (RPFS:t=－1.13，P=0.320;FACIT－F:t= －1.43，P=0.225)。

表1 纳入文献的基线特征和质量评价Table 1 Main characteristics and methodological quality of all eligible studies

图2 试验组与对照组对乳腺癌患者CRF疗效的森林图Figure 2 Forest plots for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the aerobic exercise and usual care groups

图3 试验组和对照组不同种族的亚组分析结果Figure 3 Subgroup analysis by ethnicity for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the arobic exercise and usual care groups

图4 试验组和对照组不同锻炼时间的亚组分析结果Figure 4 Subgroup analysis by exercise time for the differences in RPFS and FACIT－F scores of breast cancer patients in the aerobic exercise and usual care groups

3 讨论

CRF是癌症治疗 (如放疗或化疗)过程中最常见症状，发生于70%以上的癌症患者［5］，严重影响了患者身体、心理、家庭和社会功能，大幅降低了患者的生活质量，可由癌症引起，抑或是癌症治疗的结果。随着对疼痛、呕吐等症状的有效控制，疲乏问题日益为人们所重视［14］。目前CRF的机制尚未明确，但其发生频率和程度受多种因素的影响，其中包括癌症治疗方案及其并发症、药物作用以及生理和心理因素等［23］，因此有效的治疗方式对改善CRF至关重要。既往研究表明，患者通过放松疗法、集体心理治疗、睡眠和体育运动等方式能有效控制乳腺癌患者的疲乏症状［8］。有氧运动作为一种非药物治疗手段，其安全性强，能更好地指导患者把握运动强度及评价运动效果，并随时调整运动方案。它可以大幅度减少能量消耗，进而提高机体的躯体功能，达到减缓疲乏的目的，同时还可以起到安抚患者情感的效果，有效减轻其负性情绪，从心理上减轻患者对疲乏症状控制的无助感。有氧运动对改善乳腺癌患者CRF具有一定的临床应用价值。

本研究共纳入12个临床对照研究，包括试验组522例，对照组492例。Meta结果分析表明，试验组的RPFS得分均低于对照组，这表明有氧运动可改善乳腺癌患者接受化疗引起的CRF，但两组间的FACIT－F分数没有差异，存在个体差异的结果可能是因为患者难以决定有氧运动的频率、强度及持续时间。根据不同种族进行亚组分析表明试验组和对照组的RPFS和FACIT－F评分在亚洲人群中存在差异，但在欧美人群中无差异，原因在于文化因素和自然选择。既往研究显示，采用放松疗法、集体心理治疗、睡眠和体育锻炼能有效控制CRF对乳腺癌患者的影响，本研究结果与既往研究结果基本一致，表明有氧运动能有效地改善乳腺癌患者因接受化疗引起的CRF。

然而本研究也存在一定的局限性:首先，纳入文献过少可能影响本研究结果的统计效能，故期望以后能扩大样本量进一步深入研究。其次，作为一种回顾性研究，Meta分析可能存在回顾或选择偏移，从而影响研究结果的可信度。再次，由于无法获取纳入研究的原始数据，限制了本研究针对有氧运动对乳腺癌CRF的干预效果进行深入探讨。尽管所有研究均有明确的纳入标准，但仍可能存在我们未考虑到的潜在因素影响分析结果，因此需进一步扩大样本量研究来探讨有氧运动对乳腺癌CRF的影响。

图5 有氧运动对乳腺癌术后化疗患者CRF干预效果的敏感性分析结果Figure 5 Sensitivity analysis of the summary odds ratio coefficients on the associations between aerobic exercise and cancer－related fatigue in breast cancer patients

表2 Meta回归分析结果Table 2 The results of meta－regression analysis

图6 Begger's倒漏斗图和Egger's检验评价发表偏移Figure 6 Begger's funnel plots and Egger's linear regression test of publication biases

综上所述，有氧运动能有效地改善接受化疗的乳腺癌患者的CRF，尤其在亚洲人群中治疗效果更为明显。基于上述局限性，仍需进一步研究，确保有氧运动对治疗乳腺癌患者CRF的应用价值。

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