多西他赛联合贝伐单抗治疗激素难治性前列腺癌临床疗效

关维民，王 斌，徐衍盛，欧阳昀

多西他赛联合贝伐单抗治疗激素难治性前列腺癌临床疗效

关维民，王 斌，徐衍盛，欧阳昀

目的研究多西他赛联合贝伐单抗对激素难治性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，HRPC）的临床疗效。方法选取2011年4月—2013年4月在我院就诊的HRPC 74例，最小随机化法分为化疗组和联合治疗组，每组37例；化疗组采用多西他赛联合泼尼松治疗方案，联合治疗组在化疗组用药基础上加用贝伐单抗（5mg／kg）。观察无病生存时间、总生存时间、血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）、前列腺体积、最大尿流率、生活质量。结果治疗后，联合治疗组中位无病生存时间10个月、中位总生存时间22个月高于化疗组的7个月和17个月（P＜0.05），联合治疗组PSA值低于化疗组，联合治疗组游离PSA／总PSA高于化疗组（P＜0.05），2组比较前列腺体积、最大尿流率变化及生活质量评分差异均无统计学意义（P＞0.05），联合治疗组不良反应发生率64.86%高于化疗组的48.65%（P＜0.05）。结论联合应用贝伐单抗可以延长患者生存时间，但其他疗效仍需进一步研究。随着HRPC转化医学研究的深入，免疫治疗、靶向治疗、个体化治疗及药物联合应用必将成为HRPC研究热点。

贝伐单抗；激素难治性前列腺癌；化学疗法

前列腺癌是威胁男性健康的常见泌尿生殖系统肿瘤，在北欧各国其发病率占男性肿瘤的第1位［1］。前列腺癌患者内分泌治疗18～30个月后绝大多数转为雄激素非依赖性前列腺癌（androgen-independent prostate cancer，AIPC），进而发展为激素难治性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，HRPC），而HRPC患者中位生存期仅为14～18个月［2］。多西他赛联合泼尼松是HRPC的一线治疗方案。近年也有贝伐单抗、Provenge、阿曲生坦等免疫治疗及靶向治疗的二线治疗研究报道［3-5］。本文对比研究在多西他赛联合泼尼松治疗的基础上加用贝伐单抗治疗HRPC的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取2011年4月—2013年4月在我院就诊的HRPC 74例（所有患者知情同意），年龄（64.3±9.8）岁；其中，骨转移25例、肺转移8例、肝转移6例、淋巴结转移4例，按Jewett分期C期43例、D期31例，47例行双侧睾丸切除术去势、27例药物去势；以排尿困难为首发症状51例，以疼痛为首发症状23例，2种症状均有者15例。入组标准：①所有患者均经病理检验证实为前列腺癌；②血清睾酮达去势水平（＜1.7 nmol／L）；③间隔2周连续3次前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）不下降或者升高；④至少使用过1种抗雄激素药物治疗；⑤抗雄激素撤退治疗4周以上；⑥6个月内未接受过放化疗治疗。

1.2 治疗方案

1.2.1 化疗组用药方案 使用多西他赛（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司）前每日口服地塞米松8 mg、12 h 1次，连用3 d。多西他赛静脉滴注给药，剂量40 mg／m2，每周1次，连用6周，停2周，根据病情进行1～2个疗程治疗；泼尼松口服，5mg，2／d，从第1～21天连续服用。

1.2.2 联合治疗组用药方案 在化疗组用药基础上加用贝伐单抗（瑞士，罗氏制药公司），剂量5 mg／kg，每周1次，稀释到总体积100mL的0.9%氯化钠注射液。多西他赛静脉滴注后90 min或以上静脉滴注贝伐单抗，如果耐受良好可逐渐调整为多西他赛静脉滴注后30 min静脉滴注贝伐单抗。

1.3 疗效评价指标

1.3.1 主要评价指标 无病生存时间、总生存时间。患者治疗结束后每个月随访1次，注明复发、转移及死亡情况。无病生存时间为无远处转移和无局部区域复发，出现任何局部区域复发或远处转移均记为完整数据，失访、死于其他原因或未出现事件记

为截尾数据。总生存时间为从化疗开始之日起至死亡或末次随诊之日的时间。

1.3.2 次要评价指标 ①血清PSA，所有患者化疗前后进行血清PSA测定，包括血清游离前列腺特异性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）和血清总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）；②前列腺体积，应用B超判定前列腺大小；③最大尿流率，用尿流率测定仪描记下排尿过程连续的即刻尿流率数值曲线的峰值，计算最大尿流率；④生活质量量表（quality of life，QOL），包含12项，每项1～5个等级，总分60分。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验；计数资料采用例数和率表示，组间比较采用卡方检验；采用乘积限法计算生存期，单因素生存分析采用Log-rank检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存时间 联合治疗组中位无病生存时间、中位总生存时间（10.0个月和22.0个月）高于化疗组（7.0个月和17.0个月），差异有统计学意义（P＜0.05，表1）；生存曲线见图1。

表1 2组无病生存时间及总生存时间

图1 2组患者生存曲线

2.2 血清PSA 治疗前2组PSA、fSPA／tPSA差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组PSA值均降低、fPSA／tPSA升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后联合治疗组PSA值（12.7±4.5）ng／mL低于化疗组的（15.4±3.4）ng／mL，联合治疗组fPSA／tPSA高于化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前后PSA及fPSA／tPSA变化

2.3 前列腺体积、最大尿流率及QOL评分 2组治疗前前列腺体积、最大尿流率、QOL评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组前列腺体积减小、最大尿流率增加、QOL评分增加，治疗前后组内比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后2组前列腺体积、最大尿流率及QOL评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2组治疗前后前列腺体积、最大尿流率、QOL评分

2.4 不良反应 化疗组不良反应18例（48.65%），其中骨髓抑制12例、过敏反应4例、皮疹2例；联合治疗组不良反应24例（64.86%），其中贫血13例、腹痛7例、高血压2例、腹泻及恶心呕吐2例。联合治疗组不良反应发生率高于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

3.1 前列腺癌的流行病现状及激素非依赖性转化

前列腺癌50岁以上男性多见，仅次于肺癌已成为威胁男性健康的第2位肿瘤。前列腺癌发病存在地区分布差异，在发达国家前列腺癌占肿瘤新发病例的19%，而在发展中国家仅占5.3%［6］。韩仁强等［7］报道2003—2007年我国前列腺癌发病11 120例，发病率为8.60／10万，前列腺癌在全部癌症发病和死亡构成中分别占2.93%和1.56%，分别位列第7位和第12位。

早期前列腺癌对内分泌治疗较为敏感，但很快发生激素非依赖性转化，激素非依赖早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效称为AIPC，而对二线激素治疗无效或二线激素治疗后病变继续发展的则称为HRPC。雄激素抵抗产生的机制是目前学者们研究的热点问题，但无统一明确的阐述，主要有以下几种观点：①在低雄激素水平情况下，激素抵抗性前列腺细胞克隆的选择性生长，而对于雄激素敏感的前列腺癌细胞凋亡，形成以雄激素抵抗性细胞为主的肿瘤；②前列腺癌细胞已经适应去雄的环境；③前列腺癌细胞信号传导途径发生改变，出现了其他旁路传导途径；④抗凋亡基因上调，如Bcl-2基因［8］。

3.2 多西他赛及贝伐单抗治疗HRPC的研究现状

多西他赛属于紫杉类化合物，可以加强微管蛋白聚合，抑制微管解聚，形成非功能性微管束，破坏肿瘤细胞的有丝分裂。Tannock等［9］进行1 000例HRPC临床对照研究，发现多西他赛联合泼尼松3周治疗方案平均生存时间（18.9个月）高于米托蒽醌联合泼尼松化疗方案（16.5个月）。孙忠全等［10］对13例HRPC选用多西他赛联合泼尼松3周方案治疗后，PSA降低54.5%（6／11），骨痛减轻50.0%（3／6）。本研究化疗组中位总生存时间为17个月，不良反应发生率48.65%，主要为骨髓抑制和过敏，与文献报道相近。

贝伐单抗是2004年2月美国食品和药品管理局批准的人源化单克隆抗体，它与癌细胞上的血管内皮生长因子特异性结合，通过抑制血管生长而抑制肿瘤细胞生长，临床上常与多西他赛联合使用治疗非小细胞肺癌。Kelly等［11］将1 050例化疗的去势抵抗性前列腺癌患者分为联合治疗组（多西他赛75 mg／m2＋贝伐单抗15 mg／kg）和多西他赛组（多西他赛75 mg／m2＋安慰剂），联合治疗组和多西他赛组总生存时间分别为22.6个月和21.5个月，差异无统计学意义（P＞0.05），但联合治疗组不良反应率75.4%高于多西他赛组56.2%。Picus等［12］评价了贝伐单抗在激素耐受前列腺癌患者中的作用，结果显示多西他赛联合贝伐单抗加雌二醇氮芥对PSA的治疗有效率达到75%，中位无病生存期和总生存期分别为8个月和24个月。本研究联合治疗组（贝伐单抗＋多西他赛）中位总生存时间22.0个月优于化疗组（多西他赛）17.0个月；但联合治疗组不良反应发生率64.86%高于化疗组48.65%，主要为为贫血、腹痛、高血压等。

3.3 前列腺癌治疗的转化医学启示及展望 转化医学强调以患者为中心，从临床工作中发现和提出问题，基础与临床密切合作，“从实验台到临床”的双向、开放的研究过程不断循环，逐步取得良好疗效［13］。HRPC的化学治疗已经有30年的历史，但直到2004年美国食品和药品管理局批准的多西紫杉醇治疗方案才真正延长了HRPC患者的生存时间，并逐渐成为一线治疗方案。在随后的临床应用中发现只有50%的患者受益，且存在化疗时机的选择、降低化疗不良反应等急需解决的问题。“试验台”随即给出了多种二线联合用药方案，多西他赛＋磷酸雌二醇氮芥，多西他赛＋雌二醇氮芥＋卡铂，紫杉醇＋长春瑞滨＋唑来膦酸。随后博来霉素-β的衍生物Ixabepilone、Bcl-2表达抑制剂Oblimersen、抗肿瘤新生血管形成抑制剂沙利度胺、酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼等新药进入临床试验。

近期研究发现，前列腺癌细胞有多种免疫性标志物，以树突状细胞为基础的疫苗Sipuleucel-T和以细胞因子为基础的疫苗GVAX成为了新的研究热点，给前列腺癌患者尤其是一线治疗失败的HRPC患者带来了新的希望。Sipuleucel-T作用机制与前列腺酸性磷酸酶相关的继发T细胞免疫有关。Kantoff等［14］指出Sipuleucel-T可以延长患者4.1个月中位生存期，降低22%疾病相关死亡风险。GVAX疫苗是从自体前列腺癌细胞株PC-3和LNCaP的细胞转染粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子后产生的异体疫苗。Small等［15］选用GVAX疫苗治疗55例激素不敏感的前列腺癌患者，分为放射组、高剂量GVAX组和低剂量GVAX组，放射组中位生存时间为26.2个月，高剂量GVAX组中位生存时间为34.9个月，表明GVAX疫苗免疫治疗HRPC有效。

转化医学为HRPC患者的治疗开拓了新的思路。随着基因工程、蛋白组学、分子生物学、细胞免疫学等相关学科的不断进步，将会有更多的个体化方案进入临床，使HRPC的治疗达到更好的效果。

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Clinical efficacy of combined use of docetaxel and bevacizumab in treating hormone refractory prostate cancer

GUANWeimin1，WANG Bin2，XU Yansheng1，OUYANG Yun1
（1.Department of Urinary Surgery，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2.Department of Interventional Therapy，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of docetaxel combined with bevacizumab in treating hormone refractory prostate cancer（HRPC）.MethodsA total of 74 HRPC patients were selected in Navy General Hospital from Apr 2011 to Apr 2013.Seventy-four patientswere randomly divided into two groups：chemotherapy group（docetaxel，40 mg／m2）and combined treatment group（docetaxel combined with bevacizumab，5 mg／kg）.A total of 74 subjectswere evaluated by the disease free survival time，the overall survival time，prostate specific antigen（PSA），the volume of the prostate，themaximal urinary flow rate and the score of Quality of Life.ResultsThe disease free survival time（10 months）and the overall survival time（22 months）on combined treatment group were both longer than chemotherapy group（7months and 17months，P＜0.05）.After treatment，the value of PSA of combined treatment group was lower than that of chemotherapy group（P＜0.05）. There were no significant difference between the the volume of the prostate，themaximal urinary flow rate and the score of Quality of Life in two groups（P＞0.05）.The adverse reaction rate of combined treatment group（64.86%）was higher than that of the chemotherapy group（48.65%，P＜0.05）.ConclusionThe combined application of bevacizumab can prolong the survival time，but the other efficacy still needs further study.With the in-depth application of HRPC translational medicine，immune therapy，targeted therapy and individual therapy will become hot topic of HRPC treatment.

Bevacizumab；Hormone refractory prostate cancer；Chemotherapy

R737.25；R453

B

2095-3097（2014）03-0143-04

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.03.005

2014-04-19 本文编辑：冯 博）

100048北京，海军总医院泌尿外科（关维民，徐衍盛，欧阳昀），介入治疗科（王 斌）