羟氯喹联合低分子肝素及糖皮质激素治疗妊娠合并抗磷脂综合征效果分析

齐 莉 张晓莉 王晓非

药物临床观察

羟氯喹联合低分子肝素及糖皮质激素治疗妊娠合并抗磷脂综合征效果分析

齐 莉 张晓莉 王晓非△

目的 探讨羟氯喹联合低分子肝素及糖皮质激素治疗妊娠合并抗磷脂综合征的安全性和有效性。方法回顾分析12例妊娠合并抗磷脂综合征患者的临床资料，其中8例结缔组织病继发抗磷脂综合征，4例原发性抗磷脂综合征，均采用羟氯喹联合低分子肝素治疗，部分联合糖皮质激素治疗。结果所有患者均顺利产下活婴，婴儿出生时无畸形，Apgar评分良好，随访2～15个月发育正常，产妇及婴儿均无不良事件发生。结论羟氯喹联合低分子肝素及糖皮质激素治疗妊娠合并抗磷脂综合征安全有效，其临床应用价值仍需进一步研究证实。

抗磷脂综合征；妊娠；羟氯喹；肝素,低分子量；糖皮质激素类

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome,APS）是一种由抗磷脂抗体(APA)引起的自身免疫性疾病[1]。当妊娠合并APS时可以出现复发性妊娠丢失、胎儿生长受限、胎盘功能不全、妊娠高血压疾病等产科并发症。若不及时治疗,其自然流产率高达50％～90％，甚至可能出现危及生命的血栓，给孕妇及胎儿造成严重危害。一直以来，其治疗方法颇具争议，多数仍基于临床经验。目前，越来越多的学者主张采用阿司匹林联合肝素治疗该病，然而，既往文献报道对其有效性评价不一[2-3]。近期有文献报道羟氯喹可以防止由抗磷脂抗体导致的妊娠丢失[4]，并且孕期应用胎儿未出现不良反应[5]。近年我院风湿免疫科尝试采用羟氯喹联合低分子肝素及小剂量激素的方法治疗该病，取得较好疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 为2009年1月—2011年1月我院风湿免疫科收治的妊娠合并APS患者12例，年龄25～34岁，平均（28.7±2.6）岁。所有患者均为既往多次不明原因妊娠丢失来我院产科就诊。排除母体解剖异常、染色体异常、内分泌疾病、血型不合、感染等疾病，常规进行抗心磷脂抗体（ACA）测定阳性，转入我科。其中8例考虑为结缔组织病继发APS，包括5例原发病为干燥综合征，2例为系统性红斑狼疮（SLE），1例为未分化结缔组织病。结缔组织病均为首次诊断，既往未经治疗，且无重要脏器受累，主要临床表现为颜面皮疹、雷诺现象、关节肿痛、口干眼干，针对原发病暂时无需加用激素及免疫抑制剂治疗，首次就诊时血小板28×109∕L～236×109∕L。余4例为原发性APS。12例患者均于我院住院分娩。

1.2 诊断标准 采用2006年的APS诊断标准[1]：（1）血管栓塞。至少有1次经影像学、超声多普勒或组织学证实的任何脏器或器官的动脉、静脉或小血管血栓形成发作。（2）病理妊娠。发生至少1次不能解释的孕10周或10周以上的胎儿死亡，或至少1次因先兆子、子 或严重胎盘功能不全导致孕34周或34周以上的早产（新生儿形态正常），或孕10周前自发流产≥3次。（3）实验室标准。ACA:2次中高滴度的IgG或（和）IgM型抗体阳性（间隔至少12周）；或狼疮抗凝物（LAC）:2次阳性（间隔至少12周）；或抗β2糖蛋白Ⅰ抗体:2次高滴度IgM或IgG型抗体阳性（间隔至少12周）。具备至少1项临床标准和1项实验室标准。

1.3 检测方法 ACA检测使用山东潍坊康华生物有限公司的试剂盒，采用金标法检测ACA IgG。

1.4 治疗方法 12例APS患者均于妊娠前确诊，治疗前检查眼底未见异常。所有患者均予低分子肝素钙0.4 mL每日1次皮下注射及羟氯喹0.1 g每日2次口服，其中3例结缔组织病继发APS血小板＜50×109∕L，先予泼尼松30 mg每日1次及羟氯喹0.1 g每日2次口服，升至50×109∕L以上后联合低分子肝素钙治疗，泼尼松4周后规律减量，每2周减量2.5 mg，至20 mg后每2周减量1.25 mg，至10 mg维持治疗。8例结缔组织病继发APS患者经治疗后及激素减量过程中症状缓解，原发病稳定，所有患者ACA转阴，血小板持续上升并稳定。当血小板升至100×109∕L以上，泼尼松减量至10 mg每日1次后允许妊娠。妊娠后继续上述治疗。每月测ACA及血常规1次，每3个月检查眼底，5例结缔组织病继发APS患者妊娠前未用激素治疗，其中有4例妊娠后再次出现ACA阳性及血小板下降，加用泼尼松10 mg每日1次口服，其中3例ACA转阴，血小板上升，仅1例ACA始终阳性者低分子肝素钙改为0.4 mL每日2次皮下注射后ACA转阴。4例原发性APS患者经羟氯喹联合低分子肝素钙治疗后妊娠过程顺利。低分子肝素钙于终止妊娠前24 h停药。

1.5 终止妊娠时机选择 对于孕期出现如下情况者及时进行剖宫产：（1）孕期胎盘功能不全。血雌三醇（E3）、胎盘生乳素（HPL）值随孕周的增加下降明显,低于同期孕周正常值范围。（2）孕晚期脐血流收缩期峰值∕舒张期峰值（S∕D值）上升至异常范围（＞2.5）。（3）B超提示1周内胎儿无明显增长，双顶径无变化。（4）胎儿窘迫和脐带绕颈。（5）血小板于32周后再次呈下降趋势。

若经各项全面检查显示胎儿胎盘功能正常时，在妊娠满37周后，可在严密监护下经阴道自然分娩。对于胎盘功能、脐血流S∕D值正常者，适当延长胎龄，但不超过预产期。

2 结果

所有患者均顺利产下活婴，8例经剖宫产，4例自然分娩，孕周32～39周，平均（36.3±2.3）周，经剖宫产的产妇生产时出血量约200～300 mL，较健康人无明显增多，产妇切口愈合良好。婴儿出生时无畸形，体质量2.4～3.3 kg，平均（2.81±0.29）kg，Apgar评分良好，随访2～15个月发育正常，产妇及婴儿均无不良事件发生。结缔组织病继发APS患者终止妊娠后原发病均稳定，继续小剂量激素及羟氯喹维持治疗。

3 讨论

妊娠合并APS的治疗目前尚缺乏统一、规范、有效的方法[6]。羟氯喹是4-氨基喹啉类的抗疟药，现成为SLE治疗的基础药物，其作用机制较为复杂，近期研究显示羟氯喹可以降低APA与合胞体滋养层的结合，恢复膜联蛋白A5的表达，从而抑制胎盘血栓的形成[7]，也可以直接影响抗磷脂抗体-β2糖蛋白Ⅰ复合物与磷脂双层的结合，减少血栓形成[8]，并且临床研究显示羟氯喹可以降低SLE患者APA持续阳性的概率[9]，防止血栓事件的发生[10]，目前推荐与激素及免疫抑制剂联合应用于APS的治疗[11]。然而，出于安全性的考虑，应用羟氯喹治疗妊娠合并APS尚鲜见报道。近期报道1例灾难性抗磷脂综合征妊娠后复发，应用羟氯喹及静脉滴注丙种球蛋白治疗后成功妊娠，也证实其有效性[12]。目前羟氯喹在美国食品和药品管理局颁布的妊娠用药危险性等级为C级，即没有观察到对孕妇及胎儿有损害。大量研究表明羟氯喹对孕妇和胎儿是安全的[13]，现已成为SLE患者妊娠期的主要治疗药物。

肝素具有强大的抗凝作用，能与抗凝血酶Ⅲ结合,增加内源性抗凝血功能,改善胎盘局部血液循环,有利于滋养细胞及绒毛血管植入子宫，同时能竞争性抑制β2-GPI与APA的结合[14],从而对于APA导致的血栓形成、胎盘微循环阻塞、胚胎或胎儿缺血缺氧具有明显的抑制作用，孕早期甚至胚泡着床前这段时间用药,可充分改善子宫内膜微循环,使胎盘发育良好,改善妊娠结局。

针对妊娠合并APS的治疗应采取个体化的治疗方案。对于伴有高滴度抗核抗体阳性及多种自身阳性的患者早期应用糖皮质激素治疗，能抑制免疫反应,抑制抗体产生和抗原抗体反应,减少血小板破坏。本组12例患者中8例考虑结缔组织病继发APS，其中3例于妊娠前应用激素治疗，其余5例因无重要脏器受累且患者未同意应用激素治疗，但未应用激素者中有4例在妊娠中期因APA再次阳性或血小板下降加用激素。但激素具有一定的不良反应,可以导致肥胖、糖尿病、骨质疏松、子或先兆子、胎膜早破等，主要用于血小板明显减少不宜抗凝治疗的患者，应根据病情尽可能减少剂量，同时妊娠中期应严密监测血小板、ACA的变化及胎儿生长发育情况，及时调整用药。

在终止妊娠方式的选择上，因APS患者均有多次失败妊娠史，胎儿珍贵，加上产科并发症和部分为早产儿，特别是有胎盘和脐带问题者，胎儿耐受力相对差，应放宽剖宫产指征，对于胎盘功能不全、胎儿生长发育受限者在胎肺发育成熟后及时剖宫产终止妊娠。仅部分胎盘功能正常者可在严密监护下经阴道自然分娩，但不超过预产期。

总之，上述3种药物的小剂量联合治疗可以降低妊娠丢失的发生率，治疗后未见孕妇出血及低血钙等严重不良反应发生，分娩过程顺利，随访胎儿无畸形、听力及视力障碍。但上述治疗方法孕期治疗费用较高，而且病例数较少，其确切疗效及安全性仍需要更大样本的随机对照研究。

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（2013-12-14收稿 2014-06-16修回）

（本文编辑 李国琪）

Clinical Analysis of Hydroxychloroquine Combined with Low-Molecular-Weight Heparin and Glucocorticoids in Treatment of Pregnant Women with Antiphospholipid Syndrome

QI Li,ZHANG Xiaoli，WANG Xiaofei△
Department of Rheumatology,Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University,Shenyang 110004,China△

E-mail:cpd1986@sina.com

ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of hydroxychloroquine plus low-molecular-weight heparin and glucocorticoids in pregnant women with antiphospholipid syndrome(APS).MethodsClinical data of 12 pregnant women with APS were retrospectively analyzed.Eight patients were APS secondary to connective tissue disease while four were primary APS.Hydroxychloroquine plus low-molecular-weight heparin was employed for the treatment of all the patients，among some of whom undergone combined glucocorticoids therapy.ResultsAll patients underwent a successful delivery with no abnormalities and are with normal Apgar scores of the babies.No compliations were developed during a follow up of 2-15 months.ConclusionHydroxychloroquine plus low-molecular-weight heparin and glucocorticoids is safe and effective in treatment of pregnant women with APS,but its clinical value needs further investigate.

antiphospholipid syndrome;pregnancy;hydroxychloroquine;heparin,low-molecular-weight;glucocorticoids

R593

A

10.3969∕j.issn.0253-9896.2014.10.018

沈阳市科学技术项目（F12-277-1-85）

沈阳，中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科（邮编110022）

△通讯作者 E-mail:cpd1986@sina.com