中度慢性阻塞性肺疾病患者吸入沙美特罗替卡松对骨代谢的影响

韩雪梅 赖雁平 杨 夏

中度慢性阻塞性肺疾病患者吸入沙美特罗替卡松对骨代谢的影响

韩雪梅 赖雁平 杨 夏

目的 了解中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者吸入沙美特罗替卡松对骨代谢的影响及其与吸入时间长短的关系。方法60例COPD患者按照随机数字表法分为试验组和对照组，各30例。对照组每日进行常规治疗，不使用任何形式的糖皮质激素。试验组吸入沙美特罗替卡松，每日2次，每次1吸，连续用药12个月，其余治疗同对照组。采用双能X线骨密度仪（DXA）在治疗前、治疗3个月、治疗12个月分别测定2组患者股骨三角的骨密度（BMD），同时用酶联免疫吸附试验测定血骨钙素（BGP）和碱性磷酸酶（ALP）。结果2组患者治疗前和治疗3个月后，BMD、BGP、ALP比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12个月后，试验组BMD低于对照组，BGP和ALP高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组治疗3个月与治疗前BMD、BGP、ALP比较差异无统计学意义，治疗12个月比治疗前BMD降低，治疗12个月比治疗前ALP和BGP增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗前后BMD、ALP、BGP比较差异无统计学意义。结论沙美特罗替卡松短期吸入对老年COPD患者的骨密度无不良影响，但长期吸入会导致COPD患者骨密度下降。

肺疾病，阻塞性；沙丁胺醇；骨密度；骨钙素；碱性磷酸酶；沙美特罗替卡松

糖皮质激素（GC）是治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的重要药物，但目前大量研究已经证实长期全身应用GC会影响骨代谢，最终导致骨质疏松症[1]。目前，吸入性GC在临床已被广泛用于COPD的治疗，吸入性GC的剂量多以μg计算，与口服GC相比剂量是很小的，如果患者操作得当，极少引起全身不良反应。但有些患者会出现吸入GC后牙痛、关节痛，甚至牙齿部分脱落的现象，停用后好转。本研究旨在探讨吸入性GC治疗不同时间对骨密度（BMD）的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选60例患者均为2011年5月—2012年5月于我院呼吸科就诊的COPD患者，男34例，女26例，年龄65～79岁。纳入标准：（1）吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）∕用力肺活量（FVC）＜70％及50％≤FEV1＜80％预计值且处于稳定期的患者。（2）知情同意且依从性好，能完成观察疗程。排除标准：（1）严重心、脑、肾等系统疾病，有肝胆系统疾病。（2）吸烟。（3）长期使用各种激素包括全身性及吸入性糖皮质激素。（4）已知有比较明确的继发性的骨质疏松病因。（5）确诊COPD前已出现骨质疏松表现者。（6）服用可影响骨代谢的药物。

1.2 方法

1.2.1 分组 按照随机数字表法将60例COPD患者分为对照组和试验组，每组30例。对照组每日进行氧疗，可以应用祛痰药物和支气管舒张剂，不使用任何形式的糖皮质激素。试验组在对照组治疗的基础上，吸入沙美特罗替卡松（舒利迭，50 μg∕500 μg，葛兰素史克），每日2次，每次1吸，吸完用0.9％氯化钠漱口，连续用药12个月。2组患者治疗前一般情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

Tab.1 Comparison of general conditions in two groups表1 2组患者一般情况比较

1.2.2 BMD的测定 采用双能X线骨密度仪（DXA）在治疗前、治疗3个月、12个月分别测定2组患者的股骨三角BMD，DXA仪器由专业技师操作，计算机控制并自动打印结果。按照WHO的标准，受试者BMD低于同种族、同性别健康成人的骨峰（T）值≥-1.0为正常，T值在-2.5～-1.0为骨量减少，T值≤-2.5为骨质疏松[2]。

1.2.3 骨代谢指标的测定 留取患者清晨空腹静脉血，分离血清。采用美国METRA公司的酶联免疫试剂盒对碱性磷酸酶（ALP）进行测定；采用美国Diagnosis Systems Laboratories公司的酶联免疫试剂盒对血骨钙素（BGP）进行测定。

1.3 统计学方法 数据的处理应用SPSS 17.0统计软件进行。计量资料以均数±标准差（±s）表示，首先进行正态分布检验。2组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后的BMD、ALP、BGP比较 2组患者治疗前和治疗3个月后的BMD、ALP、BGP比较差异无统计学意义；治疗12个月后，试验组BMD低于对照组，BGP和ALP高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of BMD,ALP and BGP in two groups before and after treatment表2 2组患者治疗前后的BMD、ALP、BGP的比较（±s）

Tab.2 Comparison of BMD,ALP and BGP in two groups before and after treatment表2 2组患者治疗前后的BMD、ALP、BGP的比较（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a与治疗前比较，P＜0.05

组别试验组对照组t组别试验组对照组t组别试验组对照组t n F 30 30治疗3个月1.79±0.15 1.93±0.01 0.98治疗12个月1.40±0.15a1.93±0.15 2.77＊196.56＊＊2.67 n F 30 30治疗3个月80.65±1.27 71.84±2.33 1.21治疗12个月88.77±0.89a72.06±1.98 3.66＊12.94＊＊3.10 n F 30 30 BMD（g∕cm2）治疗前1.79±0.20 1.94±0.11 1.07 ALP（IU∕L）治疗前80.35±1.47 71.60±2.39 0.86 BGP（μg∕L）治疗前7.94±0.15 8.77±0.12 0.53治疗3个月7.98±0.13 8.68±0.10 0.76治疗12个月9.03±0.12a8.62±0.98 4.83＊14.79＊＊1.88

2.2 2组用药前后BMD、ALP、BGP的比较 试验组治疗3个月后BMD、ALP和BGP与治疗前比较，差异均无统计学意义。治疗12个月，后BMD比治疗前降低，ALP和BGP比治疗前增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗前后BMD、ALP、BGP比较差异无统计学意义，见表2。

3 讨论

GC导致骨质疏松的机制可能有两方面：一是通过延长破骨细胞的寿命从而增加骨吸收，另一方面可能是降低成骨细胞的活性同时增加成骨细胞的凋亡来抑制骨形成。此外，GC还影响肠道、肝脏和肾脏，使钙磷代谢发生紊乱，从而导致患者骨量丢失，严重者甚至发生糖皮质激素性骨质疏松症[3]。近年来，随着吸入性GC品种不断更新扩大，吸入装置不断完善改进，在临床COPD的治疗中已被广泛应用。许多研究结果均证实，吸入性GC的局部抗炎作用较强而且全身不良反应很小。吸入性GC的种类较多，包括布地奈德、氟替卡松、倍氯米松等，其中氟替卡松是新型糖皮质激素吸入剂，其基本结构孕烷在酯化后抗炎作用强大，高达地塞米松的18倍，布地奈德的3倍[4]。它进入人体后，对糖皮质激素受体选择性很高，可以增强肥大细胞和溶酶体膜的稳定性从而抑制炎性反应，使前列腺素和白三烯的合成减少，可以提高患者的肺功能，减少急性发作的次数，延缓病情进展，提高生活质量，降低病死率，在COPD稳定期的治疗中取得了令人满意的结果[5]。吸入氟替卡松是否存在影响BMD的不良反应目前尚未得到充分证明。目前研究骨质疏松可参照的指标主要有两种：一种是BMD测定,另一种是骨代谢的生化指标。DXA具备准确度高、扫描速度快、辐射剂量低等优点，是当今公认的诊断骨质疏松的金标准。可以测定脊柱、髋骨和股骨BMD，这些点是骨质疏松患者的骨折好发点。此外，最适用于监测治疗效果的也是这些近似骨架中心的部位[6]。BGP也称骨γ羧基谷氨酸蛋白，是反映骨转化和骨形成的特异指标。其他检测骨密度的生化指标还有骨形成指标包括ALP、Ⅰ型前胶原蛋白羧基端前肽（PICP）等和骨吸收指标包括羟脯氨酸、Ⅰ型胶原交联羟基末端肽和氨基末端肽等，但进一步研究显示这些指标与骨丢失的相关性不大，预测未来骨折危险性的价值很小[7]，故本研究选用DXA测定受试者骨密度，同时测定BGP及ALP进行对比分析。有研究发现，COPD组与健康组人群BMD均降低，且BMD随年龄增长而下降，且COPD组骨密度下降更明显[8]。可能与COPD患者低氧血症使成骨细胞活性降低、机体处于负平衡状态影响骨细胞功能和胶原合成、胃肠道淤血影响钙吸收、运动能力下降致使日照减少、易合并酸碱失衡以及电解质紊乱等多种因素有关[9]。因此，在应用可能影响COPD患者骨密度的药物时更应慎重，需要有充足的临床研究证实。本研究限定患者不吸烟或已戒烟，原因是考虑到烟草中含有尼古丁、氰化物等，这些毒性物质可以抑制肠道吸收钙，干扰成骨细胞的功能，促进破骨细胞活动,从而导致骨质疏松[10]。本研究结果显示沙美特罗氟替卡松短期吸入对老年COPD患者的骨密度无不良影响，但长期吸入（＞1年）会导致COPD患者骨密度下降，因此对于需长期吸入沙美特罗氟替卡松治疗的COPD患者，临床医生有必要同时给予补钙、补充维生素D等治疗。

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（2014-02-12收稿 2014-04-21修回）

（本文编辑 魏杰）

Effects of Salmeterol/Fluticasone on Bone Metabolism and Bone Density in the Patients with Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)

HAN Xuemei,，LAI Yanping，YANG Xia
Department of Respiratory,the Second Hospital,Tianjin Medical University,300211,China

ObjectiveTo observe the effects of salmeterol∕fluticasone on the bone metabolism and bone density of the patients with moderate COPD and whether the effects is relate with inhaled corticosteroid course.MethodsSixty patients with COPD were divided into 2 groups by random digit table.Patients in experimental group(n=30)were given conventional therapy with salmeterol∕fluticasone one inhale（bid)for continuously 12 months while patients in control group(N=30) were given conventional therapy without any glucocorticoid．The bone mineral density(BMD)of the femoral triangle in all patients were measured by DXA before therapy,3 months and 12 months after therapy.At the same time,biochemical indicators that are correlated with bone metabolism include bone gla protein(BGP)and alkaline phosphatase(ALP)were measured by radioimmunoassay.ResultsThe BMD,BGP and ALP of patients in experimental group and in control group before therapy,3 month and 12 month after therapy were compared.There is no significant difference(P＞0.05)between these two groups before therapy and after 3 month but significant difference was shown after 9 months(P＜0.05).ConclusionShort period inhaling salmeterol∕fluticasone in patients with COPD is safe.But long-term inhaling salmeterol∕fluticason may lead to decline of the bone density in patients with COPD.

lung diseases,obstructive;albuterol;bone density;osteocalcin;alkaline phosphatase;salmeterol fluticasone

R563

A

10.3969∕j.issn.0253-9896.2014.10.020

天津医科大学第二医院呼吸科（邮编300211）