非镇静类H1受体拮抗剂在慢性荨麻疹治疗中的应用*

2014-02-10佟若菲

天津药学 2014年4期

关键词：利嗪斯汀组胺

佟若菲

(天津市儿童医院,天津 300074)

非镇静类H1受体拮抗剂在慢性荨麻疹治疗中的应用*

佟若菲

(天津市儿童医院,天津 300074)

慢性荨麻疹(CU)是一种临床常见且容易复发的疾病。目前，组胺H1受体拮抗剂是慢性荨麻疹的主要治疗药物。非镇静类H1受体拮抗剂主要包括第二代抗组胺药及其活性代谢产物。非镇静类H1受体拮抗剂极少通过血脑屏障，相对无镇静作用，对认知和精神运动功能无损害，与 H1受体的亲和力更高，且有半衰期长和疗效较长的特点，可以通过肝脏代谢产生具有很强活性的物质。临床常用于治疗荨麻疹的非镇静类H1受体拮抗剂有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、左旋西替利嗪、比拉斯汀、卢帕他定等。对于慢性荨麻疹的治疗，采用联合用药，如第一代H1受体拮抗剂联合H2受体拮抗剂或与其他药物一起联合应用。多数研究显示, 非镇静类H1受体拮抗剂联合其他药物治疗慢性荨麻疹比单一用药疗效高。既往研究表明, 慢性荨麻疹患者免疫功能存在异常，与免疫抑制及免疫调节剂联合应用可显著提高疗效。

非镇静类H1受体拮抗剂，慢性荨麻疹，临床应用

慢性荨麻疹是一种临床常见且容易复发的疾病，由各种因素致使皮肤黏膜血管发生暂时性炎性充血与大量液体渗出造成局部水肿性的损害。临床通常表现为皮肤和黏膜反复出现大小不等、形状不一的风团或红斑，且伴有剧烈的瘙痒[1]。目前，组胺H1受体拮抗剂是慢性荨麻疹的主要治疗药物。

1 组胺H1受体拮抗剂的分类及作用机制

组胺H1受体拮抗剂按功能可分为第一代和第二代。第一代组胺H1胺体拮抗剂易通过血脑屏障，具有潜在性镇静作用，损害认知和精神运动功能；第二代极少通过血脑屏障，相对无镇静作用，对认知和精神运动功能无损害[2]，与 H1受体的亲和力更高，且有半衰期长和疗效较长的特点，可以通过肝脏代谢产生具有很强活性的物质。传统上认为H1受体拮抗剂作用机制主要体现为阻断H1受体，竞争性地与H1受体结合而阻断组胺与H1受体的结合，从而抑制组胺发挥其生物学效应。Nijmeijer S[3]发现，组胺受体存在非活化和活化状态，两者处于动态的平衡中，在组胺存在的情况下，受体向活化状态转化。在H1受体拮抗剂作用下改变了受体活化的状态，使活化的受体向非活化状态转变，从而下调受体的活性，即H1受体拮抗剂成为反向激动剂而不是H1受体阻滞剂。据Mizuguchi H[4]报道，反向激动剂不仅能抑制刺激诱导的H1受体基因表达的上调，也能通过其反向对抗活动抑制基础组胺的信号，能有效地缓解过敏症状。

2 非镇静类H1受体拮抗剂临床应用

目前临床常用于治疗慢性荨麻疹的非镇静类H1受体拮抗剂主要有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、左旋西替利嗪、比拉斯汀和卢帕他定等。

2.1氯雷他定(loratadine) 氯雷他定属三环类H1受体拮抗剂,具有选择性拮抗外周组胺H1受体的作用，其抗组胺作用起效快、效强、持久，对中枢性H1受体的亲和性低，故中枢抑制作用较低。氯雷他定临床主要应用于:各种由 IgE 介导的变态反应病，如过敏性鼻炎、急慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病。近期发现，其对于支气管哮喘的延缓相反应有一定的辅助治疗作用。其不良反应主要表现为头痛、乏力、口干、思睡、情绪不稳等表现。在临床应用时需根据药理作用及不良反应，做到合理用药[5]。杜平[6]应用氯雷他定治疗57例慢性特发性荨麻疹患者，口服给药，10 mg/次·d-1。在用药后的第7、14和28 d，分别对瘙痒、风团最大直径、风团量及发作持续时间进行四级评分，用药28 d后观察其疗效及不良反应发生情况。结果显示22例痊愈(38．6%)，24例显效(42.1%)，9例进步(15．8%)，2例无效(3．5%)，其总有效率为80.7%。在治疗过程中有3例患者发生不良反应，均未予以特殊处理，症状自行消失。氯雷他定用于慢性特发性荨麻疹治疗安全有效。

2.2西替利嗪(cetirizine) 西替利嗪是哌嗪类抗组胺药物,作用强且持久。其对5-HT受体和M胆碱受体作用较小,不易透过血脑屏障,不良反应较小,且不易引起神经性副作用。据张文丽[7]报道：82例慢性特发性荨麻疹患者分为治疗组与对照组，其中治疗组给予盐酸西替利嗪片10 mg/次，1次/d，对照组给予阿斯咪唑10 mg/次，1次/d。结果：治疗组及对照组总有效率分别为95.2%和75.0%，临床症状评分，治疗组优于对照组，经统计学检验后差异具有统计学意义(P<0.05)。由于该品具有良好的抗变态反应性,因此长期服用后有不少患者得到治愈,且短期内复发率很低,治疗组与对照组复发率比较有显著差异(P<0.05)。盐酸西替利嗪片在治疗慢性特发性荨麻疹临床疗效显著，值得应用推广。

2.3咪唑斯汀(mizolastine) 咪唑斯汀属于哌啶类抗组胺药，为强效、高选择性组胺H1受体拮抗剂。其作用机制包括以下三点：①通过稳定肥大细胞膜，从而抑制肥大细胞释放组胺，从根源上减少组胺；②其高选择性、竞争性地抑制组胺与 H1受体的结合；③抑制5-脂氧合酶，从而减少迟发相白三烯及多种炎症介质的生成，抑制中性粒细胞的移行。咪唑斯汀不易透过血脑屏障，嗜睡及抗胆碱能作用较小[8]。据岳洪忠[9]报道，76例慢性荨麻疹患者每晚口服1次咪唑斯汀缓释片，10 mg/次，同时2次/d口服0.15 g雷尼替丁胶囊，经连续28 d治疗后,暂时痊愈55例,显效16例,有效5例,无效0例,总有效率100%。不良反应发生率低、症状轻微, 且无Q-T间期延长等心血管副作用。咪唑斯汀缓释片具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用，其很难通过血脑屏障，与其他第二代抗组胺药物氯雷他定和西替利嗪相比无统计学意义，治疗慢性荨麻疹有较高安全性。

2.4依巴斯汀(ebastine) 依巴斯汀是一种新型H1受体拮抗剂，为哌啶类长效非镇静性第二代组胺H1受体拮抗剂，既有抗组胺作用，又有抗过敏性炎症作用。其抗过敏机制可概括为以下几点：首先，强效、高选择性组胺H1受体拮抗作用；其次，抑制活化的肥大细胞释放组胺及炎性细胞的趋化作用；最后，抑制变态反应时细胞间黏附分子的释放[10]。李娟莉[11]用依巴斯汀治疗慢性特发性荨麻疹50例，口服10 mg/次，1次/d，持续治疗4周。分别在服药后的第2、4、8 周复诊，观察并记录依巴斯汀的疗效及不良反应。结果显示，患者服药期间总有效率 92%，停药 4 周后总有效率为82%，未见明显不良反应发生，说明依巴斯汀治疗慢性特发性荨麻疹安全有效。

2.5非索非那定(fexofenadine) 非索非那定为哌啶类长效非镇静性第二代组胺H1受体拮抗剂。其通过对H1受体调节的组胺的抑制，影响体内各种炎症和过敏机制而起效，对中枢神经系统的H1受体拮抗作用和抗胆碱作用较弱。据Tanizaki H[12]报道：荨麻疹患者在服用非索非那定3～6 h后，可显著抑制组胺引起的潮红、风团、瘙痒等症状。

2.6地氯雷他定(desloratadine) 地氯雷他定是哌啶类抗组胺药，是氯雷他定的主要活性代谢产物。其脂溶性低，不易通过血脑屏障，故中枢神经系统镇静作用较弱，具有高效、长效、高选择性的特点。大量体外和体内研究表明，该药除抗组胺作用外，还有抗过敏和抗炎作用。梁肖嫣[13]观察122例慢性荨麻疹患者应用咪唑斯汀与地氯雷他定治疗的临床疗效，结果显示：地氯雷他定治疗慢性荨麻疹的痊愈率(63.93%)、有效率(91.80%)均明显高于咪唑斯汀(31.15%和81.97%)，说明与咪唑斯汀相比，地氯雷他定治疗慢性荨麻疹治疗效果更佳。

2.7左西替利嗪(levocetirizine) 左西替利嗪是西替利嗪的单一光学异构体，为高效、高选择性外周H1受体拮抗剂。其保留了西替利嗪的主要药效学特征，与中枢亲和力极低，不易透过血脑屏障,中枢神经系统抑制作用较低[14]。唐海玲[15]治疗90例慢性荨麻疹，分为左西替利嗪和西替利嗪两组，每组45例，治疗28 d。其疗效显示：左西替利嗪的总有效率为88.89%，显著高于西替利嗪组(82.22%)，治疗结束后左西替利嗪组的风团直径、风团数量、发作持续时间、瘙痒程度评分均显著低于西替利嗪组。且不良反应发生率也低于西替利嗪组。得出结论左西替利嗪用于治疗慢性荨麻疹的临床疗效显著，且不良反应发生率低。

2.8比拉斯汀(bilastine) 比拉斯汀为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，体外研究结果表明:与H1受体拮抗剂西替利嗪和非索非那定相比,比拉斯汀对豚鼠小脑中的H1受体的亲和力更高。刘晓庆等[16]通过一项由21名健康男性志愿者参加的随机、双盲、单剂量、4交叉试验考查了比拉斯汀剂量与其对组胺所致的皮肤反应(风疹团块和潮红)抑制作用之间的关系。结果表明:比拉斯汀各剂量组对组胺诱导的风疹团块和潮红均可产生50%以上的抑制作用,且持续12 h以上,接近或优于西替利嗪组。国外安全性研究表明[17]：比拉斯汀对组胺H1受体具有高度选择性，无镇静性副作用,无心脏毒性且不经肝脏代谢，吸收迅速，具有良好的安全性和耐受性。对照实验显示：比拉斯汀对中枢系统的副作用与安慰剂组相似，明显低于西替利嗪。

2.9卢帕他定(rupatadine) 卢帕他定是一种新型组胺 H1受体拮抗剂和血小板活化因子(PAF)拮抗剂。PAF 是一个重要的炎症因子，是晚期过敏反应的重要介质。组胺和PAF相互补充，并在不同组织和细胞内促进彼此的释放。卢帕他定抗组胺 H1及PAF 作用是通过与特异性受体相互作用产生的。杨婧芝等[18]对883 例中度到重度慢性荨麻疹患者采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的试验，分别给予卢帕他定10 mg和20 mg，qd，疗程 4周，结果平均瘙痒评分均有下降，2 种剂量的卢帕他定均能改善症状，表明卢帕他定能有效控制中度到重度慢性荨麻疹患者的症状。

3 联合用药

目前临床上对于慢性荨麻疹的治疗，多以非镇静类H1受体拮抗剂为主,选择联合第一代H1受体拮抗剂或H2受体拮抗剂一起治疗。多数研究显示[19],非镇静类H1受体拮抗剂单用与联合其他药物治疗慢性荨麻疹比较,联合治疗组治愈率及有效率均高于单一治疗组。另外，两种非镇静类H1受体拮抗剂也可联合应用,一方面可提高拮抗组胺受体的水平,另一方面可发挥更广泛的抗炎作用。既往研究表明, 慢性荨麻疹患者免疫功能通常存在异常，H1受体拮抗剂与免疫抑制及免疫调节剂联合应用，可显著提高疗效。

3.1两种非镇静类H1受体拮抗剂联合应用两种非镇静类H1受体拮抗剂联合用药治疗慢性特发性荨麻疹，其治愈率高于单一用药，控制及缓解症状的持久性相对较好，可明显改善生活质量[20]。张伟[21]应用氯雷他定和西替利嗪治疗77例慢性荨麻疹患者，随机分为治疗组(38例)和对照组(39例)。治疗组口服氯雷他定和西替利嗪，均为1片/次，1次/d；对照组仅口服氯雷他定，1片/次，1次/d,疗程均为2周。结果治疗组总有效率(98.12%)优于对照组(80.18%)。两组比较差异有显著意义(P<0.05)。

3.2与第一代H1受体拮抗剂联合应用第一代抗组胺药物主要包括抗肾上腺素能、抗5-羟色胺、抗嗜碱性粒细胞脱颗粒等药理作用，是控制荨麻疹症状发作的重要基础。林晓红[22]应用咪唑斯汀联合赛庚啶递减疗法治疗178例慢性荨麻疹患者，随机分为观察组和对照组，两组患者均89例。对照组予常规口服咪唑斯汀，10 mg/d,观察组予咪唑斯汀联合赛庚啶递减疗法。6周疗程结束后，观察两组疗效、不良反应、复发率及血清IgE 的变化。结果显示观察组痊愈率(75.28%)及总有效率(93.26%)均高于对照组(痊愈率61.79%、总有效率83.15%)，差异有统计学意义(P<0．05)；观察组不良反应发生率为13.43%，对照组为9.09%，无统计学差异(P>0．05)；且观察组复发率(4.49%)明显低于对照组(15.73%)，差异有统计学意义(P<0．05)。咪唑斯汀联合赛庚啶递减疗法治疗CU临床疗效好，且复发率低,无明显不良反应，值得临床推广。

3.3与H2受体拮抗剂联合应用有研究发现[23]，皮肤血管上存在的两种组织胺受体，即H1和H2受体，是荨麻疹发病过程中的重要因素，H2受体拮抗剂单独应用对慢性荨麻疹的治疗无明确效果，而H1受体拮抗剂不能阻断所有皮肤中的组胺受体，只有联合应用H1和H2受体拮抗剂才能有效阻断由组胺所致的局部水肿。这两类药物通过相互竞争性依赖肝脏药物代谢酶CYP3A4，从而提高抗组胺药物血中的水平，改善慢性荨麻疹症状。孙大鹏[24]将68例CU患者随机分为两组。实验组36例，给予口服依匹斯汀10 mg，1次/d，加服雷尼替丁150 mg，2次/d，对照组患者仅给予口服依匹斯汀10 mg，1次/d。4周疗程结束后，试验组有效率(88．89%)明显优于对照组(68．75%)，差异有统计学意义(P<0．05)。说明在CU的远期疗效方面，H1与H2受体拮抗剂的联合应用优于单用H1受体拮抗剂。

3.4与免疫调节或抑制剂联合应用目前,临床上常与非镇静类H1受体拮抗剂联合应用的免疫调节或抑制剂主要有复方甘草酸苷、胸腺肽、卡介菌多糖核酸、转移因子、白芍总苷、沙利度胺、雷公藤多苷等。李亚玲等[25]将110例慢性荨麻疹患者随机分为治疗组和对照组各55例。两组患者均口服左西替利嗪5 mg，1次/d；治疗组加服复方甘草酸苷2粒， 3次/d(每粒含甘草酸苷25 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg)。4周疗程结束后，治疗组和对照组的有效率分别为94．5%和72．7%。两组差异有统计学意义(P=0．016<0．05)。吴黎明等[26]将168例慢性荨麻疹患者分为观察组(85例)和对照组(83例)。观察组采用卡介菌多糖核酸联合咪唑斯汀治疗，对照组单用咪唑斯汀。12周疗程结束后，观察组总有效率(92．0%)明显优于对照组(74．6%)。梁云生等[27]应用依巴斯汀联合白芍总苷治疗60例慢性特发性荨麻疹患者，随机分为治疗组和对照组，两组均口服依巴斯汀10 mg，1次/d，治疗组加服白芍总苷600 mg，3次/d。12周疗程结束后，治疗组有效率(75.9%)明显优于对照组(42.9%)，差异有统计学意义(P<0．05)。表明白芍总苷联合依巴斯汀治疗慢性特发性荨麻疹的疗效高于单一用药，且复发率低。王雪等[28]将142例慢性荨麻疹患者分成治疗组(82例)和对照组(60例)，两组均口服咪唑斯汀10 mg，1次/d，治疗组加服沙利度胺100 mg/d，分2 次口服。结果治疗组有效率(71.95%)高于对照组(33.33%)，两组有效率比较差异有统计学意义 (P<0.01)。说明咪唑斯汀联合沙利度胺治疗慢性特发性荨麻疹疗效确切，且不良反应低，值得临床推广。田涛等[29]治疗75例过敏性荨麻疹患者，分为治疗组38例，对照组37例, 治疗组口服盐酸非索非那定片60 mg/次，2次/d，雷公藤多苷片10 mg/次，3次/d，对照组单独使用盐酸非索非那定片，用法同治疗组，疗程均为4周，治疗组和对照组的总有效率分别为84．21%和62．16%，差异有统计学意义(P<0．05)。二者联合应用,能起到很好的协调作用,从多个环节阻断组胺释放,且无明显不良反应。

3.5与其他药物联合应用慢性荨麻疹严重影响患者的生活质量，因此寻找一种可以安全治疗慢性荨麻疹的方法就显得十分迫切。有研究发现[30]依巴斯汀联合孟鲁司特钠治疗慢性荨麻疹疗效显著，安全性高。近几年还有研究显示[31-33]非镇静类H1受体拮抗剂与某些中药如玉屏风颗粒(主要成分黄芪、白术、防风)、复方地肤子汤(主要成分地肤子、款冬花、槐米、夜交藤)联合治疗慢性荨麻疹协同作用明显，起效快，疗效好，不良反应少，值得临床使用。

4 结语

非镇静类H1受体拮抗比第一代具有选择性高、不良反应少的特点，是一组新一代药物，其具有抗组胺作用及抗过敏性炎症介质和血小板活化因子的双重作用，临床应用前景广阔。联合用药是否有协同或其他作用，特别是远期效果及对患者生活质量的改善，有待进一步研究考证。

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