抗精神病药所致青少儿高催乳素血症*

张加强

(天津市安宁医院,天津 300300)

抗精神病药所致青少儿高催乳素血症*

张加强

(天津市安宁医院,天津 300300)

儿童和青少年精神障碍越来越引起社会重视，抗精神病药在青少儿中的运用在迅速增加，抗精神病药物所致的青少儿高催乳素血症被关注。由于青少儿正处于成长发育中，其高催乳素血症及危害有一定的特殊性。本文对抗精神病药所致儿童和青少年高催乳素血症的发生状况、症状特征、相关的抗精神病药物及其治疗进行概述，以服务于临床，并希望能启示今后对该问题进一步的研究。

抗精神病药，高催乳素血症，青少儿

抗精神病药，尤其是非典型抗精神病药用于青少儿时对内分泌有明显的副作用，包括体重增加、相关的代谢危险因素和高催乳素血症(HP)。在成人中，大多数HP患者在停药、换药或减量后可恢复，损害主要表现在足剂量的治疗阶段[1]。而长期升高的催乳素( PRL)水平可遏制儿童成长与发育，导致青春期延长或缩短青春期[2]，还可能导致患儿骨质的发育达不到正常骨密度，增加骨折发生的风险。也因此，抗精神病药所致高催乳素血症对于青少儿的危害已得到一定的关注，但相关研究却较少，国内的研究几乎是空白。

1 概念

高催乳素血症是由于促性腺激素释放素的抑制所致的低促性腺素性功能减退症。催乳素产生于下丘脑的结节漏斗部神经原，从神经尾端释放，通过垂体循环到脑垂体，由脑垂体前叶催乳素细胞分泌，其分泌主要被多巴胺抑制，泌乳瘤细胞上有多巴胺D2受体，抑制泌乳素基因转录。抗精神病药被认为通过多巴胺D2阻滞而不抑制催乳素分泌，5-HT则通过5-HT1A和 5-HT2受体刺激催乳素分泌。

PRL以脉动方式分泌，每日13～14个高峰，有明显的生理节奏的变化，分泌规律是夜间比白天高，入睡后逐渐升高，最大分泌量在睡后4h，醒后逐渐下降，最低分泌量在醒后6 h，男性均值为9.5 μg/L，女性为13.5 μg/L。一般儿童研究中规定正常的泌乳素水平在5～20 ng/ml之间变化，成人则在5～25 ng/ml之间。两次血PRL水平超过20 ng/ml即被定义为HP。饮食、过度疲劳、胸外科疾病或创伤、肾病等外在应激因素也会导致泌乳素水平升高，但通常泌乳素水平<50 ng/ml，且在1-2h内突然发生。

研究发现，癫痫、高热惊厥、非癫痫性发作疾病患儿血PRL水平均高于正常患儿，但升高水平不太明显，均不超过20 ng/ml，机制不明。研究者认为可能这些疾病作为一种刺激因素致PRL水平升高[3, 4]。国内对142例首发未用药的精神分裂症患者对照研究血清PRL水平，发现患者PRL水平明显高于正常对照，且男女患者都远超出了试验所设置的正常参考值范围[5]。由于多巴胺调节性抑制催乳素的释放，血清催乳素可作为评价多巴胺活动的指标，因此推测患者存在多巴胺抑制功能下降，从而导致血清PRL水平增高，提示首发精神分裂症患者存在下丘脑-垂体-性腺轴的功能紊乱。而国外学者对此种情况的解释更倾向于应激机制，认为患者首发疾病，肌体没有适应这种病态体验，被精神症状困扰，因而是一种应激状态，而当肌体处于应激状态时，肌体内血清PRL水平会增高[6,7]，该成人研究可为青少儿群体提供参考。

上述研究说明了HP的复杂性。另外，妇女在怀孕期间，PRL水平可达200 μg/L，在哺乳期可达300 μg/L。结合上述研究结果可推测，由于肌体的不成熟状态，青少儿PRL水平的波动幅度可能低于成人，故其表达可能会有与成人不一样的特征。

2 发生状况

作为一种应激现象，抗精神病药与血清催乳素浓度的缓慢升高相联系。第一代抗精神病药治疗开始后数分钟到数小时，催乳素水平升高就能被检测到，在治疗剂量几周后水平升高10倍。一般在停止用药后204 d降到正常，但也可能只持续3周即降到正常水平[8]。2004年Pappagallo M等[9]报告：用第一、第二代抗精神病药治疗的276例精神障碍青少儿中，49例催乳素水平升高。 有研究发现35例9～19岁的患者中用氯氮平者未发生PRL水平升高，而10例使用氟哌啶醇患者中的9例、10例使用奥氮平患者中的7例均患HP。另一项研究中，11例4～17岁的门诊病人用利培酮治疗，9例患HP，并且其中1例出现闭经，一例有男性患者出现女性型乳房。

3 临床症状

比起病理性HP，抗精神病药所致HP症状往往不严重，甚至没有症状，在一项对21例HP儿童的调查研究中， 4例患儿接受了抗精神病药治疗，其中2例患儿没有症状，另2例女性患者出现月经不规则，在停用抗精神病药后，2例患儿的PRL降至正常水平，其余2例，1例高PRL水平和症状仍持续，另1例发现有微泌乳素瘤；其他17例病理性HP，包括垂体瘤、先天HP等患者中，只有一人没有症状，其余频发闭经、乳漏、身材矮小、肥胖、男子女性型乳房，头疼、视力受损等[10]。

Roke Y等[11]发现，因抗精神病药诱发的HP青少儿中，4.8%出现症状，主要有男子女性乳房、乳漏或月经不规则。但该作者认为这个结果可能低于实际情况，因为一般青少年的男子女性乳房和月经不规律问题漏报的可能性较大。

可以看到，青少儿HP症状表达并不明显，但Fideleff HL等[12]认为，比起成人，青少儿HP的症状也许并不明显，但对青少儿的影响关键之处是潜在的，诱发低性腺促素症状态可影响患儿的青春期发育和推迟临界峰骨的形成。

利培酮由于同时是5HT2A和多巴胺D2受体的拮抗剂，是诱发HP发生率最高的抗精神病药物之一，而所致HP的症状也最为明显[13]。Madhusoodanan S等[14]研究了3例利培酮诱发HP的男青少年，其中2例出现症状，一例男子女性型乳房，在换用奥氮平后症状消失并且没有再发。另1例出现有乳漏的男子女性型乳房，当换用氯氮平后，症状消失；当处于HP状态时，患者催乳素水平分别是58、46和55 μg/L，换药后分别降到2、2.5和5.3 μg/L。Holzer L等[15]调查了10例利培酮诱发的HP青少儿，发现其中3例男孩出现男子女性型乳房，2例女孩出现乳漏，其余5人没有症状。可见，利培酮所致HP较为严重。

对于精神发育迟滞青少儿，一项研究调查了16例伴有破坏性行为13～17岁的患者，用奥氮平治疗8周，血清PRL水平有明显升高，但没有任何HP的症状[16]。一个回顾性的研究中，529例伴有行为问题和其他破坏性行为障碍的精神发育迟滞患者，年龄5～15岁，用利培酮治疗，短期治疗时副反应小，长期治疗中副反应更少，仅2.2%有男子女性型乳房、闭经、乳漏[17]。可看到精神发育迟滞患者性腺轴对刺激反应较迟钝。但也有学者把这归于对行为问题治疗所用药物剂量比对精神障碍治疗低，并且很快降低剂量[18]。

抗精神病药还可导致患者骨密度降低，增高骨折危险。Calarge CA等[19]调查了83例7～17岁的男孩，其用利培酮治疗平均3年，合并使用SSRIs,结果发现，41例出现HP，患者血清PRL水平和骨小梁BMD(骨密度)之间呈负相关，而腰椎脊柱的BMD与PRL水平无关，血清睾丸素浓度也没有被HP影响。该作者认为HP对骨质流失有直接的影响。此外，低骨小梁BMD与运用SSRIs治疗也有关系，但没有发现SSRIs对催乳素浓度独立的影响，推测SSRIs治疗可能直接干预了骨质减低。研究者指出，如果这个影响是持续的，会造成令人不安的影响终身的结果，因为SSRIs和抗精神病药广泛地应用于儿童和青少年。

对于HP影响BMD的理论基础，研究发现：在骨细胞上有PRL受体。动物研究显示，HP可通过PRL受体激活磷酸肌醇3激酶通路，从而抑制碱性磷酸酶的活性，影响骨细胞生成，降低骨质密度[20]。普遍认为，青少儿HP，即便没有症状出现，也会造成长期的骨量减少，对骨的形成是一个有害的影响，使其达不到骨质密度的最佳值，增长成年后骨折的发生和致残的风险。

虽然没有直接证据，但从上述内容可以看到，HP对青少儿躯体成长、性发育以及骨密度的影响有可能部分不可逆。同时，临床与动物研究一致认为，作用于D2受体的抗精神病药，像利培酮，可能有诱发脑垂体瘤的危险[13]。许多与高发病率和病死率的疾病有可能开始于青少儿时期，在生命的前20年累积所致。因此，专家建议，对于运用抗精神病药的青少儿，须密切监测血泌乳素浓度，注意HP症状的出现，不管有无症状，一旦发现HP，需停用药或换用较少引起HP的药物。

4 药物的选择

为了降低HP对青少儿的危害，临床用药的选择成了必须关注的重要问题,因此医生需了解何种药物易引起HP。对于成人的研究发现，在第二代抗精神病药物中，使用利培酮的患者泌乳素水平增加最为明显，使用氯氮平、奥氮平、喹硫平者泌乳素水平显著增加，而使用阿立哌唑、齐拉西酮者泌乳素水平基本没有改变[21]。对儿童的研究中，利培酮也是使PRL水平增高最为明显的药物。Saito E等[22]比较了奥氮平、喹硫平和利培酮三种药物对儿童PRL水平的影响，发现利培酮所致PRL水平增高明显高于前两者；利培酮升高催乳素的浓度可以10.3倍于奥氮平[23]。

Roke Y等[24]总结了29家出版物关于抗精神病药对青少儿PRL水平影响的文献，发现氯氮平、齐拉西酮、喹硫平较少诱发HP，利培酮、奥氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特等均可诱发。HP的发生率分别为：氟哌啶醇90%，匹莫齐特80%，利培酮62%，奥氮平31%，喹硫平12%，其中利培酮、奥氮平和匹莫齐特会导致持续的升高。

5 高催乳素血症的治疗

药物诱发的HP可以用多巴胺激动剂治疗，象卡麦角林、溴隐亭等，但由于其可加重原有的精神症状或使疾病复发，一般不被运用于青少儿中。

抗精神病药所致的PRL水平升高与所用药物的剂量有关，是一种剂量依赖效应[25]，因此，多数情况下停药、减少药物用量或调换药物即可降低PRL的水平。但在一些情况下面临较困难的选择。研究发现，青少年精神障碍用利培酮治疗疗效好于奎硫平，但易出现副反应，研究者建议这种情况下医生和家属都必须做出合适的决定，对于出现HP的患者，更适合用奎硫平[26]。

阿立哌唑，一个相对新的非典型抗精神病药，几乎不影响PRL的分泌，有时可降低PRL水平。国内研究发现，用阿立哌唑替换利培酮治疗可降低HP患者的血清PRL水平，在替换治疗1 周后，PRL即下降为2～8 ng/ml(男)或5～16 ng/ml(女)，之后继续下降，第8 周时下降更明显[27]。对于使用利培酮效果较好而单用阿立哌唑难以控制症状者，可小剂量加用阿立哌唑，5或10 mg/d都可能降低利培酮所致的体重增加和PRL水平升高，且可改善患者的阴性症状[28,29]。在精神药理学上青少儿与成人相通处较多，可以借鉴成人的研究。临床上近年来也较多地运用阿立哌唑，反响较好，成为青少儿精神科运用最多的抗精神病药之一。

由于相关文献资料很有限，难以展开并深入地去论述抗精神病药所致儿童和青少年HP的独特机理和特征，希望本文能引起大家对青少儿HP的关注，继而进一步研究和探索。

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2014-03-06

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