大剂量左氧氟沙星临床应用安全性研究*

陈永平

(天津市红桥医院,天津 300131)

综述

大剂量左氧氟沙星临床应用安全性研究*

陈永平

(天津市红桥医院,天津 300131)

通过查阅近期国内临床研究资料，对大剂量左氧氟沙星在呼吸系统感染、幽门螺旋杆菌感染、复治性结核性胸膜炎、泌尿生殖系统感染、妇产科感染经验治疗，以及急性布氏杆菌病应用左氧氟沙星现状及安全性做一总结。左氧氟沙星0.5 g在国内多种感染性疾病中临床已应用广泛，超过0.5 g剂量临床应用安全性有待进一步的验证。

大剂量左氧氟沙星，临床应用，安全性

左氧氟沙星系喹诺酮类抗生素，是氧氟沙星的光学异构体的左旋体，对G+及G-菌均有杀灭作用，对肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及肺炎链球菌、部分大肠杆菌、志贺菌属、变形杆菌属、衣原体等均有较好的抗菌作用，主要用于呼吸道、泌尿道、生殖系统、皮肤软组织及肠道等感染，临床应用广泛。

左氧氟沙星的国内常用静脉给药剂量和方法为0.3 g，bid,口服给药剂量一般为0.1～0.2 g，bid。对于肾功能正常的感染患者，近年来常选取大剂量左氧氟沙星(或称高剂量，没有具体定义，临床常指一次给药剂量大于或等于500 mg的临床使用)效果良好，现将大剂量左氧氟沙星在国内临床应用情况做一综述，以期为临床合理使用该药提供参考。

1 药动学

以往的药动学实验证实，中年健康志愿者接受单次静脉滴注500 mg左氧氟沙星,药动学符合静脉给药二室开放模型[1]；健康志愿者单剂量口服750 mg盐酸左氧氟沙星片的药动学参数，其人体药动学均符合一级消除的二室模型[2]。在给药速度上的药动学实验证实[3]，左氧氟沙星注射液500 mg(100 ml)静脉滴注60 min和90 min，左氧氟沙星500 mg(100 ml)静脉滴注单次给药后，除Cmax滴注60 min者较滴注90 min者高外，其余药动学参数两者相近；每日500 mg多剂静脉滴注给药后体内无药物积蓄。

徐俊芳[4]通过Bayesin反馈法计算164名感染患者和18名健康志愿者的药代参数，然后根据PPK模型进行临床模拟并采用反应曲面分析法(完全二次型模型)定量分析不同人群药代参数的变异，得出结论为轻度肾功能减退患者，左氧氟沙星给药方案为500 mg、1次/d 给药,药物不会在体内蓄积；中度肾功能减退患者，左氧氟沙星在体内的消除半衰期延长至10 h以上，左氧氟沙星仍可1次/d 给药，首剂500 mg，随后可酌情减少至250 mg、1次/d 给药；重度肾功能减退患者需要将给药方案调整为首剂500 mg，随后250 mg或500 mg、隔日1次给药。不需要单独根据年龄和性别调整左氧氟沙星给药方案。

2 大剂量左氧氟沙星的体外抗菌活性

采用琼脂二倍稀释法检测4种抗菌药物对25株肺炎链球菌临床分离株的MIC值，采用新鲜制备的1010cfu/ml菌液测定防突变浓度(MPC)，左氧氟沙星的MPC范围在2～4 mg/L，MPC50和MPG90值分别为2和4 mg/L，在左氧氟沙星3个剂量组中500 mg组Cmax/MPC90和AUC/MPC90明显高于200 mg与300 mg组，分别为1.9和9.6。左氧氟沙星500 mg，1次/d的给药方案有望防止肺炎链球菌突变的发生[5]且优于200 mg和300 mg， 1次/d的给药方案。这和通过建立蒙特卡洛模拟模型优化左氧氟沙星的给药方案中0.5 g/d剂量对肺炎链球菌累积反应分数(CFR)达100%结果类似[6]。

3 临床使用

3.1呼吸道感染 2006年发表的左氧氟沙星一次静脉给予高剂量0.5 g的大型临床研究，该项研究纳入49家医院的1 746个病例，病种包括肺炎731例，慢性支气管炎急性发作274例，支气管扩张并发感染98例，其他基础疾病并发下呼吸道感染643例，主要为糖尿病、心脑血管疾病、肺气肿、肺癌等并发下呼吸道感染。患者的感染程度为轻度占19%，中度占69%，重度占11%。左氧氟沙星500 mg，1次/d给药治疗呼吸道感染的平均给药日数为8.94 d。临床有效率为91．55%，细菌清除率为72．28%[7]。2008年发表的另一项由90家医院、3 455例患者参与的多中心、前瞻性、开放性的对于左氧氟沙星静脉给药的Ⅳ期临床试验，同样印证了左氧氟沙星500 mg静脉注射液1次/d对于临床诊断为社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴发感染及其他呼吸系统疾病并发感染的患者有良好的有效率和细菌清除率，并同时提示左氧氟沙星对中度感染疗效显著，对重度感染亦有较好效果。该研究规模大、期间长，但对支气管扩张症并发感染、呼吸系统其他疾病并发感染没有进一步分层分析，没有纳入院内获得性感染[8]。

2010年由30多家医院参与的1 266例前瞻性、非对照、开放、多中心临床试验, 以左氧氟沙星片剂500 mg 1次/d，口服，不同疗程治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性单纯性下尿路感染、急性肾盂肾炎、反复发作性尿路感染与复杂性尿路感染患者,不良反应轻微,耐受性良好。该实验也充分证实了左氧氟沙星500 mg 1次/d口服的给药方案治疗亚洲人群社区获得性下呼吸道的感染有效性和合理性[9]。

小样本的病例研究对于大剂量左氧氟沙星使用也有报道。张虹[10]报道，左氧氟沙星大剂量给予左氧氟沙星注射液,750 mg静滴，1次/d，疗程4～6 d，平均5 d，治疗急性支气管炎15例，慢性支气管炎28例，支气管扩张6例，肺炎4例，支气管哮喘并发感染5例，治疗总有效率88%。王光明等[11]对于收治的166例下呼吸道疾病包括肺炎89例，慢性阻塞性肺炎加重期45例，支气管扩张症32例,滴注高剂量(600 mg/d)左氧氟沙星注射液进行治疗，7～14 d为1个疗程。结果显示患者发热、咳嗽、咳痰及肺部啰音等临床症状平均缓解时间均不超过5 d，三种疾病患者白细胞均有所恢复(P<0．05)，肝肾功能无损伤；平均治疗时间为7.9 d，总有效率为83．7%，细菌清除率为85．7%，不良反应发生率为7．2%，均为轻度反应。刘正人等[12]对600 mg/次·d-1的给药方法也进行了小样本的病例研究，认为此种给药方法可用于治疗常见的下呼吸道感染，且临床不良反应发生率低，患者耐受性好，使用方便。

由于左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星分别于1996年、1999年和2003年被美国FDA批准用于社区获得性肺炎(CAP)的治疗，并很快得到美国临床指南的认可，成为CAP住院患者的一线治疗药物[13]。在探讨重症监护室医院获得性肺炎治疗中，鲁俊平[14]对110例医院获得性肺炎(HAP)患者进行观察，发现静脉滴注左氧氟沙星0.5 g，q 16 h，无论在治疗的有效率还是显效时间，疗程方面均优于静脉滴注0.4 g，qd给药，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，为临床治疗重症监护室获得性肺炎的治疗提供了临床依据，值得临床大量推广。此种给药方法之前在尹辛大等[15]的研究中证实过有效，q 16 h的给药间隔所依据的来源为2005美国胸科学会/美国感染病学会(ATS/IDSA)关于医院获得性肺炎指南中所建议的左氧氟沙星的给药剂量750 mg/d，研究者认为左氧氟沙星750 mg/d与500 mg/16 h，每日的总剂量相同。

在药物比较方面，余荣环等[16]在对60例下呼吸道细菌感染的患者予高剂量左氧氟沙星静脉滴注0.5 g或同类药物莫西沙星静脉滴注0.4 g，发现两种药物的给药方法对咳嗽、咳痰、发热和外周血白细胞恢复的有效率均在80%以上，疗效比较差异无统计学意义，不良反应的发生率也无统计学差异。然而，王小虎等[17]在比较了莫西沙星和左氧氟沙星治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的随机对照试验(RCT)共计482例病例后得出的结论为，静脉滴注莫西沙星(0.3 g,bid，或0.4 g，qd，)治疗AECOPD的临床有效率及细菌清除率均优于静脉滴注或口服左氧氟沙星(0.4～0.5 g，qd)，且不良反应较少。目前AECOPD的诊治中国专家共识(草案)已将左氧氟沙星对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者的口服剂量提高到750 mg/d,或500 mg,2次/d[18]。但目前国内尚缺乏更大样本的临床使用经验。

2009年之前的临床研究的大剂量左氧氟沙星的用量基本在单次给药0.5 g,2010年后的给药剂量逐渐加大，其中刘莉等[19]在比较了5%葡萄糖注射液注射液500 ml+0.9 g左氧氟沙星、5%葡萄糖注射液250 ml+0.6 g左氧氟沙星和5%葡萄糖注射液100 ml+0.3 g左氧氟沙星治疗下呼吸道感染的疗效时得出结论，0.9 g/次，1次/d和0.6 g/次，1次/d的总有效率无显著性差异，但优于0.3 g/d；由于0.6 g/次治疗费用较低，治疗下呼吸道感染具有更高的临床应用价值。

3.2幽门螺旋杆菌 幽门螺旋杆菌(HP)是一种革兰阴性菌，全球人群感染率超过50%。根除幽门螺杆菌是治疗慢性活动性胃炎、消化性溃疡等疾病的关键。邹雯[20]采用序贯疗法根除幽门螺杆菌(HP)，治疗组在前7 d应用兰索拉唑30 mg、阿莫西林1 000 mg，每日早晚2次口服，在接下来的7 d中，应用兰索拉唑30 mg、左氧氟沙星500 mg、替硝唑500 mg，每日早晚2次口服。此种方法优于对照组的传统疗法兰索拉唑30 mg、阿莫西林1 000 mg、克拉霉素500 mg。铋剂+PPI+阿莫西林+氟喹诺酮类药物，已组成四联方案作为补救治疗(rescue therapy)，并已在多项研究中显示安全、有效[21]，方案中推荐的左氧氟沙星的剂量为0.5 g,1次/d或0.2 g,2次/d。

3.3结核病

3.3.1耐多药结核病 耐多药结核病(MDR TB)，是指结核病患者体内的结核菌至少对包括异烟肼和利福平两种主要抗结核病药产生耐药的结核病，是一种比耐药性结核病更为严重的结核病耐药类型，其治疗难度更大。

我国《肺结核诊断及治疗指南》中规定诸如左氧氟沙星等二线抗结核药物是治疗耐多药肺结核病的主药，左氧氟沙星治疗耐多药肺结核安全有效。翁丽珠[22]比较了莫西沙星0.4 g,qd和左氧氟沙星0.6 g,qd分别联合帕司烟肼、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、利福喷丁、对氨基水杨酸钠和阿米卡星疗效，含莫西沙星治疗方案与含左氧氟沙星治疗方案在对痰菌转阴率的影响无显著差异。而张慜鋆[23，24]对该疾病所作的研究以用莫西沙星0.4 g，qd联合其他抗结核药物与左氧氟沙星 0.4 g，qd联合其他抗结核药物作对照的结果为莫西沙星联合常规抗结核药物用于治疗耐多药肺结核病的疗效、痰菌转阴率较好。王庆枫等[25]选取涂片阳性耐药肺结核患者120例，随机分为4组，每组30例，在接受抗结核药物治疗的同时，分别每日接受左氧氟沙星400、600、800和1 000 mg，治疗7 d，在服药后2和6 h分别取血浆样本测定血药浓度，发现目前常规应用左氧氟沙星400 mg/d剂量难以达到有效的治疗效果，600 mg/d左氧氟沙星有65%患者达到治疗浓度范围；800 mg/d左氧氟沙星Cmax的中位数是12.5 μg/ml，达到治疗浓度范围97%；1 000 mg/d左氧氟沙星的中位数是14.6 μg/ml，100%达到治疗浓度范围。

3.3.2复治性结核性胸膜炎 复治性结核性胸膜炎是指因抗结核化疗疗程不足产生耐药性或原发耐药和用药方案不合理等原因导致化疗失败,胸腔积液难以吸收,引起患侧胸膜发生粘连-肥厚等病变,纵隔发生移位,严重者可影响患者心肺功能。欧阳国栋等[26]选择复治性结核性胸膜炎患者82例，随机分为对照组和观察组各41例，全部患者均给予抗结核药物治疗和抽吸胸腔积液，观察组在此基础上给予高剂量左氧氟沙星治疗，使用剂量为600 mg/次,1次/d,于80 min内静滴，4周为1个疗程,与对照组比较观察组总有效率明显较高，差异有统计学意义(P<0.05),两组不良反应发生率对比无统计学意义(P>0.05)。对于复治性结核性胸膜炎，张中宏[27]等比较左氧氟沙星0.5 g/次，疗程1个月和抗结核药物组成的治疗方案疗效优于低剂量0.3 g/次左氧氟沙星与其组成的治疗方案。

高剂量左氧氟沙星的抗结核机理与其可更加迅速有效地杀灭结核杆菌、减少其暴露于抗生素的时间、直接预防可能出现的耐药菌株有关[26，27]。

3.4泌尿生殖系感染 在观察左氧氟沙星不同剂量不同给药方案治疗淋病并发非淋菌性尿道炎(非淋)，左氧氟沙星0.5 g，1次/d口服，6 d为一疗程，比左氧氟沙星0．1 g，3次/d口服，10 d为一疗程效果好，疗效和病菌清除率经卡方检验，差异有显著性(P<0.05)，效果良好的原因可能为抗菌药物的后效应(PAE)的长短与药物的剂量呈剂量依赖性。左氧氟沙星PAE抗菌作用强、时间长，1次/d给药可以获得最大峰浓度和最低谷浓度。1 d多次或持续静滴时，尽管Cmax相对较低，但是维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒，而相同剂量一次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物的摄取并无显著增加。除上述原因外，淋球菌、支原体为性病的主要感染菌，有文献报道，左氧氟沙星治疗支原体感染易引起耐药性，其发生率可达17%，左氧氟沙星0.5 g/d剂量单次给药，连服6 d(通常是10～14 d)，缩短了药物治疗时间，减少了给药次数，从而降低了耐药性的产生[28]。

在由30多家综合医院参与的1 266例临床试验中，左氧氟沙星对大肠埃希菌的抑菌率为62.7%。本研究中泌尿道感染临床及微生物学疗效均优于药敏试验结果,可能与左氧氟沙星主要经肾脏排泄,与尿中药物浓度远高于MIC值有关。左氧氟沙星500 mg，1次/d 给药方案对尿路感染显示了良好疗效, 但考虑到主要病原菌大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗菌药的耐药性, 建议在临床用药时仍需及早进行尿培养和药敏试验[9]。

3.5妇产科感染抗菌药物经验治疗 术前口服300 mg或500 mg左氧氟沙星的妇科手术患者各10例，采用高效液相色谱法测定血浆、子宫内膜和输卵管组织中左氧氟沙星的浓度，口服500 mg 左氧氟沙星后血药浓度为(3.38±1.37) μg/ml，子宫内膜组织的药物浓度为(5.90±2.21)μg/ml，输卵管组织药物浓度为(6.60±2.21) μg/ml，组织中药物浓度比血浆浓度高，差异有显著意义(P<0.01)，500 mg服药组与300 mg组服药3 h后输卵管组织中浓度差异有显著意义(P<0.05)[29]。而王刚等[30]采用高剂量左氧氟沙星(0.5 g/次)的序贯疗法用于急性盆腔炎的治疗42例，其疗效和莫西沙星及加替沙星相比，无显著性差异，与对照组比较有显著性差异。大剂量左氧氟沙星0.5 g静脉或口服已被推荐入指南中妇产科抗菌药物经验治疗中。

3.6急性布氏杆菌病 布氏杆菌病是一种人畜共患的传染病，是由布氏杆菌引起，可造成人体多系统损害。传统治疗方法四环素联合链霉素方案，疗程长，治愈率低、副作用大。研究者把90例急性布氏杆菌病患者随机分为3组，用左氧氟沙星0.5 g,qd,po联合强力霉素治疗2个疗程(A组)和3个疗程(B组)，和四环素加链霉素组(C组)作对照， A组、B组治愈率分别为93．3%和96．7%；C组治愈率为73．3%，治疗组与对照组比较，差异有显著性(P<0．05)，且治疗组较对照组不良反应明显减少。以高剂量左氧氟沙星联合强力霉素治疗急性布氏杆菌病是一种有效的治疗方法[31]。

4 安全性

多项临床研究显示，虽然0.5 g大剂量左氧氟沙星的使用并未发生未预期的不良事件[9]，耐受性良好[7]，或不增加不良反应[26，27]。但也有国外研究[32]表明,24名健康人群1次/d给予750 mg或1 000 mg高剂量左氧氟沙星后,有1例肝功能受损。

目前还没有专门对大剂量左氧氟沙星的不良反应做统计。刘妍等[33]通过对以往文献355例左氧氟沙星不良反应的分析得知，女性、静脉给药方式、年龄>60岁、有药物过敏史、联合用药是发生不良反应的高危因素；并且355例中，日剂量为0.6 g有23例(占6.5%)，日剂量0.2 g的有22例(占6.2%)，日剂量0.8 g和1 g分别有2例(占0.6%)。也有通过病例观察[34]，对于高龄老年患者，左氧氟沙星的给药剂量为0.3 g,对发生白细胞数减少的几率较低，并建议高龄患者在应用日剂量500 mg时，应密切监测白细胞数的变化，若白细胞数减少速度较快，且低于4×109/L，建议调整为300 mg/d或停药。

5 使用展望

有专家指出[35]，国外将左氧氟沙星用药间隔优选为：1次/d，250～750 mg/次。并且根据两个折点分析，2次/d的用法的有效性不及1次/d，并且会带来更大的耐药；由于用药存在有极大的耐药菌株产生的隐患，所以有悖于抗生素合理应用的基本原则。《国家抗微生物治疗指南》(2013版)[36]对左氧氟沙星的用法用量多为大剂量，其中用于心脏或血流感染的最大剂量为0.75 g,静脉滴注；泌尿系感染中慢性前列腺炎的最长疗程0.5 g，po,qd,1～3月；对免疫缺陷者的感染用法多为0.5 g,po或静脉滴注,qd,但大剂量左氧氟沙星在国内的临床安全使用有待进一步的大型安全试验研究证实。

对肾功能正常的社区获得性肺炎的推荐剂量在《国家基本药物处方集》[37]中为0.75 g/d，对于慢性支气管炎的重症急性细菌感染的推荐剂量为0.5 g/d，疗程7 d；对急性细菌鼻窦炎的推荐剂量为0.5 g/d或0.75 g/d；《国家微生物治疗指南》(2013版)对鼻窦炎中未涉及喹诺酮类药物；对于急性支气管炎的推荐剂量为0.5 g,po,疗程5～7 d；社区获得性肺炎的推荐剂量为0.5 g,口服或静脉给药；对于慢性支气管炎急性加重或慢阻肺急性加重的给药剂量为0.5 g,均为大剂量。

《国家基本药物处方集》(2012版)中的推荐左氧氟沙星和250 mg和500 mg滴注时间不少于60 min；750 mg的滴注时间不少于90 min，滴注时间在临床使用中尚无比较分析。期待临床研究对《指南》中的用法用量提供更多数据，便于更改药物说明书的使用方法，为合理用药提供依据，以减少不良反应，提高患者依从性，更安全地使用药物。

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2014-02-27

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