血浆大内皮素1与D-二聚体联合检测对急性缺血性脑卒中再出血的预测价值

张景伟

随着高血压、糖尿病发病率的增加，急性缺血性脑卒中的发病率也呈逐年升高趋势[1]。目前研究发现，急性缺血性脑卒中患者在按照临床指南要求积极治疗度过急性期后，仍有部分患者会发生卒中病灶部位再出血，发生率为18%～20%[2]。急性缺血性脑卒中再出血会严重影响患者预后，降低其生活质量，并且显著增加病死率。由于急性缺血性脑卒中再出血的临床治疗原则是及早发现、早期干预，因此临床需要寻找适宜的预测指标，以评估急性缺血性脑卒中再出血的概率，可尽早对危险人群进行干预，降低病死率[3]。目前临床研究较为关注的指标，包括大内皮素1(Big ET-1)、D-二聚体(D-Dimer)、凝血酶原时间(PT)及国际标准化比值(INR)等，但其预测急性缺血性脑卒中再出血的临床价值报道较少，因此本研究对此进行探讨，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 入选与排除标准 入选标准：(1)符合《AHA/ASA急性缺血性脑卒中诊疗指南》(2013年)中关于急性缺血性脑卒中的诊断标准[4]，且经颅脑CT或MRI证实；(2)首次发病，且在发病后24～48 h内住院治疗；(3)年龄≤70岁。排除标准：(1)既往有脑梗死以及已存在脑梗死伴出血；(2)近两周内行溶栓及介入治疗；(3)存在脑血管畸形、脑创伤、脑出血以及脑肿瘤；(4)存在中枢神经系统感染及全身感染；(5)合并有严重心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全。

1.2 研究对象 选取2012年1月—2013年12月齐河县人民医院收治的急性缺血性脑卒中患者120例，其中男74例，女46例；年龄49～59岁，平均(54.2±4.8)岁。患者均签署知情同意书。

1.3 治疗方法 患者均按照指南要求给予阿司匹林片抗血小板聚集，他汀类药物降脂以及控制危险因素等对症治疗，均无抗凝治疗。

1.4 血浆检测指标测定 患者均于入院次日清晨空腹采集肘静脉血2 ml，置于含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝试管中，在2 h内以3 000 r/min的离心机中离心10 min，离心半径6 cm，分离血浆，置于-70 ℃保存。在2 d内用Elecsys 2010型自动酶标仪检测Big ET-1水平，ELISA试剂盒购自美国Roch公司，每次测定的标准曲线上各血浆指标水平与吸光度的相关系数保持在0.996～1.000，质控参数测定批内误差<3%，批间误差<5%。检测患者D-Dimer、PT、INR以及血小板计数(PLT)。患者出院后随访3个月，随访间隔为1个月，记录其发生再出血的例数。

2 结果

2.2 两组血浆检测指标比较 出血组和对照组PLT、PT及INR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；出血组血浆Big ET-1和D-Dimer水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 两组血浆检测指标水平比较Table 1 Comparison of plasma indexes between the two groups

注：Big ET-1=大内皮素1，D-Dimer= D-二聚体，PLT=血小板计数，PT=凝血酶原时间，INR=国际标准化比值

2.3 多因素Logistic回归分析 以患者是否发生再出血为因变量，以血浆Big ET-1、D-Dimer、PLT、PT和INR水平为自变量，结果显示，血浆Big ET-1和D-Dimer是急性缺血性脑卒中再出血的危险因素(P<0.05，见表2)。

表2 影响急性缺血性脑卒中患者再出血的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for rehemorrhage in patients with acute ischemic stroke

2.4 Big ET-1和D-Dimer对急性缺血性脑卒中再出血的预测价值 Big ET-1和D-Dimer预测急性缺血性脑卒中再出血的ROC曲线下面积分别为0.804和0.665。当以Big ET-1≥1.42 pmol/L和D-Dimer≥0.68 mg/L为切点，对判断再出血的灵敏度为43.8%，特异度为75.2%，准确度为57.4%(见表3、图1)。

表3 Big ET-1和D-Dimer对急性缺血性脑卒中再出血的预测价值Table 3 Predictive value of the detection of big endothelin-1 and D-Dimer on rehemorrhage in patients with acute ischemic stroke

注：Big ET-1=大内皮素1，D-Dimer=D-二聚体
图1 Big ET-1和D-Dimer预测急性缺血性脑卒中再出血的ROC曲线
Figure1 ROC curve of big endothelin-1 and D-Dimer in predicting rehemorrhage in patients with acute ischemic stroke

3 讨论

急性缺血性脑卒中再出血，即指缺血性脑卒中梗死区的继发性出血[1]。临床实践发现，急性缺血性脑卒中发病率逐年增加，由于其具有致残率高、易反复、易复发等特点，因此是神经病临床研究的重点之一[4]。据临床流行病学调查资料显示，急性缺血性脑卒中的临床发生率为18%～20%，而大面积脑梗死后出血的发生率则高达30%～71%[2]。病理学研究证实，缺血性脑卒中是因颅内动脉粥样硬化导致管腔狭窄，同时加之局部动脉的血栓形成，进而导致脑组织缺血、缺氧、坏死，出现神经功能障碍。当脑动脉发生梗死后会因为纤溶系统激活使得血栓溶解破碎，碎裂栓子向血管远端移动使血管发生再通，由于缺血再灌注损伤导致远端管壁破坏而发生出血；同时大面积脑梗死发生广泛严重的脑水肿会对病灶周围血管产生压迫和血流淤滞，当急性期水肿减轻后这些血管再通导致渗血发生[5-6]。由于急性缺血性脑卒中再出血的病死率及致残率较高，且严重影响患者生活质量，因此临床需要早期发现、早期干预治疗，但目前临床尚缺乏适宜的指标预测急性缺血性脑卒中再出血的概率。

Big ET-1和D-Dimer与急性缺血性脑卒中再出血具有相关性[2]。内皮素(ET)是机体组织在缺血缺氧情况下血管内皮细胞合成和释放的一种作用强烈且持久的血管收缩肽，可使颅内血管发生显著收缩[7]，进一步加重脑梗死区域的缺血程度，导致缺血再灌注损伤更加严重，增加再出血可能性。但由于ET-1循环水平低，血浆t1/2短，故测定血浆ET-1水平较为困难[6]，而ET-1的生物学前体Big ET-1则是一种性状稳定且t1/2长的生物活性肽，因此检测Big ET-1更具有临床价值[5]。而D-Dimer是纤溶降解产物，能有效且特异地反映循环凝固性增高以及继发性纤维溶解亢进程度，其水平升高表明体内有血栓形成及纤溶发生[8]。目前已有较多的临床研究证实，D-Dimer与脑梗死有关，也与脑梗死再出血有密切相关性[9-10]。

本研究结果显示，急性缺血性脑卒中再出血患者的血浆Big ET-1与D-Dimer水平高于未发生再出血的急性缺血性脑卒中患者，多因素Logistic回归分析显示，血浆Big ET-1与D-Dimer是急性缺血性脑卒中再出血的独立危险因素。进一步分析血浆Big ET-1和D-Dimer的预测价值，显示Big ET-1或D-Dimer单独检测准确度不理想，但血浆Big ET-1与D-Dimer联合检测，即以Big ET-1≥1.42 pmol/L与D-Dimer≥0.68 mg/L为标准，急性缺血性脑卒中再出血有较好的判断价值，因此血浆Big ET-1与D-Dimer联合检测能较好地预测急性缺血性脑卒中再出血的概率。但是由于本研究的纳入病例较少，随访时间也较短，因此本研究结果仍需要多中心、长程的临床试验来进一步验证。

1 周芸华，徐勤燕，潘秋荣.血HCY、ET-1、BNP及D-二聚体检测对急性脑梗死诊断的临床应用价值[J].国际检验医学杂志，2013，34(21)：2846-2847，2849.

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3 Zeng L，Liu J，Wang Y，et al.Cocktail blood biomarkers：prediction of clinical outcomes in patients with acute ischemic stroke[J].Eur Neurol，2013，69(2)：68-75.

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5 Zgavc T，Hu TT，Van de Plas B，et al.Proteomic analysis of global protein expression changes in the endothelin-1 rat model for cerebral ischemia：rescue effect of mild hypothermia[J].Neurochem Int，2013，63(5)：379-388.

6 Faraco G，Moraga A，Moore J，et al.Circulating endothelin-1 alters critical mechanisms regulating cerebral microcirculation[J].Hypertension，2013，62(4)：759-766.

7 Bellapart J，Jones L，Bandeshe H，et al.Plasma endothelin-1 as screening marker for cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].Neurocrit Care，2014，20(1)：77-83.

8 Meng R，Wang X，Hussain M，et al.Evaluation of plasma D-Dimer plus fibrinogen in predicting acute CVST[J].Int J Stroke，2014，9(2)：166-173.

9 Matsumoto M，Sakaguchi M，Okazaki S，et al.Relationship between plasma(D)-dimer level and cerebral infarction volume in patients with nonvalvular atrial fibrillation[J].Cerebrovasc Dis，2013，35(1)：64-72.

10 Misra UK，Kalita J，Bansal V.D-Dimer is useful in the diagnosis of cortical venous sinus thrombosis[J].Neurol India，2009，57(1)：50-54.