蒲地蓝佐治复发性口腔溃疡及糜烂型口腔扁平苔藓的短期疗效研究

刘迪昕，方 絮，高科北，巴志强，林晓萍

复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer，ROU)及糜烂型口腔扁平苔藓(erosive oral lichen planus，eOLP)是临床上常见的口腔黏膜疾病，虽非重症疾病，但疼痛明显，常影响患者进食，且容易复发，严重影响患者的生活质量。西医病因并不十分明确，认为其与免疫失衡、遗传及心理等多因素相关，目前主要采用局部对症治疗。中医认为其外因以热毒为主；内因是情志不遂损及心脾，或阴虚火旺，热毒燔灼，或内挟湿热上攻于口所致，应以“清热祛火，活血化瘀”为主，注重局部治疗与全身治疗相结合的方法，且在抗复发方面有一定的优越性。中医学认为口腔器官是整个机体的组成部分,是消化道的门户,其同各脏腑联系密切,各经络也在口腔循行交会,因此其发病与各经络脏腑密切相关。本研究利用中西医结合的方法治疗ROU及eOLP患者，以观察其临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年5—10月在中国医科大学附属盛京医院口腔科就诊的口腔黏膜疾病患者150例，其中ROU患者96例，男51例、女45例，平均病程12.3 d，年龄为21～55岁，平均45.4岁；eOLP患者54例，男14例、女40例，平均病程16.1 d，年龄为32～49岁，平均40.5岁。纳入标准：(1)自愿合作参加本研究者；(2)明确诊断为ROU或eOLP者[1]；(3)身体健康，无恶性肿瘤及全身系统性疾病者；(4)至少3个月内未使用过免疫制剂者。排除口腔内局部刺激因素，合并其他口腔黏膜疾病及蒲地蓝过敏者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 采用随机数字表法将两类患者分别分为试验组、对照组1和对照组2。治疗周期为2周，患者首次就诊时进行基线检查，记录病变范围及程度。试验组采用局部外用喷剂联合中成药蒲地蓝消炎口服液含服，口服液含漱5 min后咽下，30 min内不进食及漱口，3次/d；对照组1单纯进行西药局部用药；对照组2单纯使用蒲地蓝消炎口腔液含服。用药后各组患者均维持日常饮食习惯及正常口腔护理，分别于用药后第1周和用药后第2周复诊，同时记录临床指标(疼痛程度，病变范围等)。

1.2.2 疗效判断标准 根据口腔病损愈合情况判断疗效。ROU患者疗效评价标准为：(1)显效：口腔溃疡或糜烂面愈合，局部无不适感；(2)有效：口腔溃疡或糜烂面明显减少2/3以上，局部仍有轻微不适感；(3)无效：口腔溃疡或糜烂状况无明显变化。eOLP患者疗效评价标准为：(1)显效：充血、糜烂完全消失,白色条纹无或轻微，疼痛完全消失；(2)有效：充血、糜烂面积缩小,白色条纹减少，疼痛减轻；(3)无效：充血、糜烂面积无变化或增加,白色条纹无变化或增加，疼痛无减轻或加重。总有效率=〔(显效+有效)/总例数〕×100%。

1.3 观察指标 按视觉模拟评分( visual analog scale,VAS)将疼痛指数分为1～10分(1～3分：有轻微疼痛，可以忍受，不影响休息；4～6分：疼痛影响休息，应给于一定处理；7～10分：疼痛难以忍受，影响食欲，影响睡眠)，通过患者自述疼痛等级评价其疼痛程度；并观察患者病变范围(糜烂或溃疡直径)、黏膜充血程度(0表示无充血；“+”表示充血范围< 100 mm2；“++”表示充血范围100～ 300 mm2；“+++”表示充血范围>300 mm2)[1]等确定病情进展情况。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 ROU 患者中试验组50例、对照组1和对照组2各23例；eOLP 患者中试验组30例、对照组1和对照组2各12例。不同口腔疾病类型下3组患者的民族、性别、年龄、病程、VAS、充血程度分布情况、最大直径比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 3组有效率比较 用药后第1周，ROU、eOLP患者3组总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；且ROU、eOLP患者试验组总有效率高于对照组1和对照组2，差异有统计学意义(P<0.01)。用药后第2周，ROU患者3组总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；eOLP患者3组总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且试验组总有效率高于对照组1，差异有统计学意义(P<0.01，见表2)。

2.3 不良反应发生情况 试验中未出现明显不良反应而停药及不良黏膜着色现象。

3 讨论

ROU、eOLP表现为口腔黏膜充血水肿，糜烂溃疡，上皮细胞坏死剥脱，属于中医学中“口疮”“口糜”的范畴，始见于《内经》。《圣济总录》指出:“口舌生疮者,心脾经郁热所致也”。《丹溪心法》说:“凡口舌生疮,皆上焦热壅所致”。《丹溪心法-口齿》篇曰:“口疮,服凉药不愈者,因中焦土虚,且不能食,相火冲上无制”。中医学认为病因多与肝、脾、肾有关,属于心脾积热、外感邪热、阴虚火旺等所致，常采用清热解毒、祛腐生肌、芳香化湿等方法治疗。现代医学则认为该病主要是由于免疫力低下、微循环障碍、营养因子缺乏、精神紧张等因素造成，治疗原则是增强体质、以对症治疗为主、减少复发次数,延长间隔期,减轻疼痛,促进愈合。基于这个理论，国内外大多采用激素类药物局部治疗，如他克莫司、地塞米松、糖皮质激素、曲安奈德等[2]。但是这类药物对于患者的肝肾功能损害明显，且停药后短期内复发率较高，最终导致患者的依从性变差。 另外，由于糜烂溃疡面被覆黄白或灰白色假膜，由炎性渗出的纤维素、脱落坏死的上皮细胞及炎性细胞组成，为细菌生长提供了大量丰富的营养物质，为细菌的存留、定植及生长繁殖提供了极为有利的条件。因此，目前临床上主张通过全身和局部、中医和西医、生理和心理相结合的方式治疗此类疾病。本研究采用中西医结合的方法，局部用药控制病情，促进创面愈合，辅以蒲地蓝调理全身，标本结合，以期达到内外兼治的目标。

表1 3组一般资料比较Table 1 Comparison of general information among the three groups

注：*为χ2值；ROU=复发性口腔溃疡，eOLP=糜烂型口腔扁平苔藓，VAS=视觉模拟评分

表2 3组总有效率比较Table 2 Comparison of the overall response rate among the three groups

注：与试验组比较，△P<0.01

ROU或eOLP早期黏膜上皮细胞内及细胞间水肿,可形成上皮内疱。上皮内及血管周围有密集的淋巴细胞、单核细胞浸润,随后有多形核白细胞、浆细胞浸润,上皮溶解破溃脱落,形成糜烂溃疡。其表面有纤维素性渗出物形成假膜或坏死组织覆盖。固有层内淋巴细胞浸润，胶原纤维水肿变性、均质化或弯曲断裂,甚至破坏消失。炎性细胞大量浸润。毛细血管充血扩张,血管内皮细胞肿胀,管腔狭窄甚至闭塞,有小的局部性坏死区,或见血管内玻璃样血栓。

蒲地蓝消炎口服液的主要成分为蒲公英、苦地丁、板蓝根和黄芩。蒲公英甘苦性寒,功能清热解毒,对耳鼻喉、口腔科痈肿疖毒,均有良好功效；地丁具有清热解毒、凉血消肿作用，能促进局部血液循环，减缓炎性反应。《中药大辞典》上记载苦丁能散风热,清头目,除烦渴,可治头痛、齿痛、目赤、热病烦渴,聍耳,痢疾；板蓝根性寒，味苦，含有靛苷、β-谷固醇等，具有清热解毒，凉血化斑利咽之功效；黄芩味苦能燥湿,寒能清热,适用于诸脏腑火热所致之痈肿疔疮。现代药理学研究认为，蒲公英、苦地丁、板蓝根和黄芩具有抗病毒、抗菌、解热镇痛、抗感染等作用，对多种致病菌具有抑制作用。蒲公英主要是通过阻断MAP激酶信号介导的通路降低诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)及环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达，达到消炎的效果并且能够下调NO、前列腺素E2(PGE2)等促炎因子的作用。陈玉杰[3]发现蒲公英能通过调节细胞因子的水平使肠黏膜免疫调节紊乱得以恢复，促使溃疡愈合，同时在大体标本上观察到较对照组，蒲公英治疗组溃疡数量减少，充血水肿减轻。Liu等[4]研究发现蒲公英的甲醇提取物影响某些炎性递质如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，白介素6(Interleukin-6，IL-6)的表达,进而减轻机体的炎性损伤。Jeon等[5]通过建立不同的炎症动物模型，同样发现蒲公英的乙醇提取液具有很好的抗感染作用。黄芩提取物能显著改善和促进牙龈成纤维细胞增殖及胶原蛋白的合成，能够有效清除氧自由基，促进组织愈合。有体外研究显示，黄芩汤可阻断炎性细胞的迁移而减轻炎性反应[6]。Ma等[7]发现黄芩可以通过减少多形核白细胞的浸润抑制炎性反应的进程。同时，黄芩在抑菌抗感染方面亦有卓越效果，对金黄色葡萄球菌、溶血链球菌等均有显著的抑制作用。地丁具有凉血消肿，促进局部血液循环的作用，能够促进肉芽组织生长及创面愈合；同时还具有调节免疫功能，抑制炎性反应的作用。Li等[8]研究发现地丁可以抑制促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β及IL-6的表达，另外，还可以通过调控小鼠巨噬细胞活性，抑制补体系统减轻炎症损伤，进而改善机体抗感染修复能力。有学者通过对5～7周小鼠口服板蓝根与注射5氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)的小鼠比较，8周后发现口服板蓝根组血浆细胞因子及趋化因子所占的比例显著增加，具备免疫调节能力，并且无肝、肾毒性[9]。此外，板蓝根可以拮抗氧自由基，以抑制炎性递质如TNF-α、NO、IL-6、IL-8等的合成及释放，阻止其级联反应，进而抑制过度的炎性反应[10]。因此,诸药合用,共奏清热解毒、收敛化湿、消肿止痛、芳香辟浊之效,卫气同治，表里双解，具有疏肝理气,滋阴清热,活血化瘀的功效,有助于口腔黏膜损害的修复和伴随症状的消失。

申花顺等[11]将86例ROU患者随机分为中西药治疗组和西药治疗组，结果用中西药治疗组的治疗有效率为97.7%，西药治疗组的治疗有效率为79.1%，结论表明中西医结合治疗组的效果优于单纯西药组。金奕等[12]通过养阴清热方联合口腔溃疡糊治疗ROU发现，联合用药的有效率显著优于单独用药组。曾宪涛[13]利用他克莫司乳膏配合清热解毒中药治疗eOLP，总有效率达92.5%，停药半年后复发率仅16.21%,远低于对照组的38.46%。蒋金财等[14]研究表明，蒲地蓝消炎口服液可加速口腔疱疹消失，促进糜烂溃疡面愈合。缪东幸等[15]亦得到相同结论，使用蒲地蓝消炎口服液后口腔溃疡好转时间明显缩短。

单纯中医或西医治疗ROU 都能取得一定疗效，而中西医结合治疗ROU，使病因治疗与对症治疗相结合，疗效更确切，已在临床上推广应用。本研究发现，试验组患者口腔病损症状改善快速明显，3～5 d糜烂面显著缩小、干燥。提示蒲地蓝消炎口服液对口腔黏膜的充血水肿、糜烂溃疡的局部炎症起到抑制作用，并可使机体局部抵抗力增强，促进破溃的黏膜愈合。本研究结果显示，中西医结合治疗组较单纯使用中药或西药者疗效显著提高，能够有效改善临床症状及体征，平均病程有所缩短，总有效率可达94.0%和83.3%，且未见用药后不良反应及不良着色现象发生。本研究中，蒲地蓝消炎口服液联合局部外用药治疗ROU及eOLP，治疗中嘱患者先将药物在口腔内含5 min后咽下,既增加了药物对局部病损的作用时间,又可在药物咽下后被机体吸收而达到全身治疗的目的,双管齐下,治疗效果较好。

总之，利用蒲地蓝消炎口服液具有消炎抗菌，解热降噪的特性，能有效地抑制口腔微生物生长，达到消炎、抑菌作用，显著提高临床疗效、缩短病程、减轻疼痛，且无明显不良反应。由此可见，蒲地蓝消炎口服液可以作为治疗ROU及eOLP的药物进行推广。该口服液可以通过抑制蛋白质及RNA的合成,调节机体免疫能力，达到抑菌抗感染的目的,使局部炎性反应减轻,渗出减少,从而促进创面愈合。另外，对于ROU和eOLP患者还应注意生活起居和饮食护理,保持乐观的心情、规律的生活,避免过度紧张与劳累,避免或少食某些刺激性食物如咖啡和辣椒,勿饮酒、吸烟等。但由于本研究观察时间较短，且样本量较小，不能进一步确定其远期疗效，故今后还应增加样本量延长观察时间。

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11 申花顺,殷辉.复发性口腔溃疡的治疗措施及效果研究[J].中国实用医药,2010,5(31):163-164.

12 金奕，宋志刚，程宗琦.基于养阴清热辨证治疗复发性阿弗他溃疡的临床研究[J].中国中医基础医学杂志,2014,20(4):547-549.

13 曾宪涛.他克莫司软膏加口炎清颗粒治疗糜烂型OLP的疗效评价[J].临床口腔医学杂志,2011,27(7):432-433.

14 蒋金财,曲慧贤.蒲地蓝消炎口服液佐治小儿疱疹性口炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2008,17(31):4853-4854.

15 缪东幸,孙雨,谭宁宁.蒲地蓝消炎口服液治疗小儿手足口病的疗效观察[J].儿科药学杂志,2009,15(5):32-34.