妊娠期急性肾损伤的研究进展

卜彦屏，吴甫民

妊娠期急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是威胁母亲和胎儿健康的一种常见病，其可增加孕妇住院时间、费用及死亡风险。与妊娠相关的AKI发生率、病因、死亡率及肾脏替代治疗的使用在发达国家和发展中国家有很大不同，不同国家的地理和经济状况影响着其发病和预后。妊娠引起的AKI在发达国家较为罕见，可能的原因包括安全且合法的流产、抗生素的合理应用及产前检查的进步；但其一但发生仍与高死亡率相关。在发展中国家，AKI是影响孕妇和胎儿健康的严重频发并发症，其发生率为4.0%～36.0%，孕妇死亡率为7.0%～30.0%[1-2]。一些妊娠相关疾病可以导致AKI，包括严重子痫前期(severe preeclampsia)、 溶血、肝酶升高和血小板减少综合征(hemolysis,elevated liver enzymes and low patelets syndrome,HELLP综合征)、妊娠期急性脂肪肝(acutefatty liver of pregnancy,AFLP)、溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)。本文对导致妊娠期AKI发生的病因进行综述，并总结其临床表现及发生时间，以期为临床做出正确地诊断并给予有效地治疗提供参考依据，从而提高孕妇和胎儿的生存率。

1 妊娠期AKI定义

AKI定义为48 h内血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或7 d内血清肌酐水平升高至已知基线1.5倍以上致肾功能突然丧失[3]。妊娠期AKI可根据RIFLE〔危险(Risk)，损伤(Injury)，衰竭(Failure)，丢失(Loss)，终末期肾脏病(End-stage renal disease，ESRD)〕分级标准进行分级(见表1)。该标准根据血清肌酐水平/肾小球滤过率(GFR)及尿量的变化将患者分为3种程度的肾损伤，即Risk，Injury，Failure；再将患者的预后分成2种情况，即Loss 和ESRD；并赋予AKI随着时间而动态变化的观念[4]。

表1 急性肾损伤 RIFLE标准分级

注：GFR=肾小球滤过率，Risk=危险，Injury=损伤，Failure=衰竭，Loss=丢失，ESRD=终末期肾脏病

2 妊娠期生理变化

为适应逐渐生长的胎儿及增大的子宫，孕妇的大部分器官会经历一定的变化过程，如妊娠早期开始系统性血管扩张、肾血流量增加、GFR较妊娠前增加约50%等。这种生理性改变在妊娠后1个月出现，并且一直持续到产后3个月才回到基线水平，且这种改变可使微量清蛋白尿排泄增加，出现短暂的蛋白尿[5]。

3 妊娠期AKI病因

妊娠期AKI的病因在不同的国家和地区有很大不同。在世界范围内，与妊娠期高血压相关的并发症如子痫前期或子痫、HELLP综合征为妊娠期AKI发生的主要原因，占40.0%～75.2%；而在发展中国家如印度，妊娠期AKI发生的主要原因为发生在第一孕期的败血症性流产。血栓性微血管病变是另外一个具有特异性和破坏性的妊娠期AKI原因[6]。

3.1 肾前性氮质血症 发生肾前性氮质血症的常见原因为妊娠早期剧烈呕吐、腹泻、使用利尿剂、创伤出血、双侧肾皮质坏死等导致有效血容量减少引起的肾灌注下降。另外，各种原因的心力衰竭、脓毒症或非甾体抗炎药(non-steriodal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)的使用均可导致肾灌注下降。

3.2 双侧肾皮质坏死 双侧肾皮质坏死是一种少见且严重的急性肾小管坏死病变，常因为胎盘剥离和败血症性流产引起。此外，引起弥漫性血管内凝血(dissemimated intravascular coagulation,DIC)的疾病如前置胎盘，子宫内胎儿死亡时间延长或羊水栓塞也有可能引起双侧肾皮质坏死。患者可出现少尿或无尿、肉眼血尿、腰痛和低血压。胎盘剥离导致双侧肾皮质坏死主要发生在妊娠第3期晚期，可通过超声或CT扫描诊断。急性肾小管坏死的治疗除了适当补液之外，如果是在妊娠晚期则要考虑适时分娩。针对双侧肾皮质坏死除了必要时行肾脏替代治疗外并没有其他特别的治疗方式，许多患者需要依赖透析治疗，有20.0%～40.0%的患者部分肾功能恢复，肌酐清除率稳定在15～ 50 ml/min[7]。

3.3 感染 尿路感染在妊娠期常见，但很少引起AKI，除非合并败血症和低血压。孕妇出现无症状菌尿的发生率为2.0%～10.0%，如果未治疗则会较一般人更容易进展为膀胱炎或急性肾盂肾炎，因此面对这种症状需要尽早诊断及使用抗生素治疗(在应用抗生素治疗尿路感染时须注意避免使用致畸性药物)。妊娠早期较常见的感染是感染性流产，是指流产后并发子宫及周围组织感染，大多是因为不规范流产过程中消毒不完全所致，表现为败血症性休克和/或DIC，此在发展中国家发生率较高。感染性流产易引起肾脏容量减少、急性肾小管坏死、双侧肾皮质坏死，从而导致急性肾衰竭。临床上会出现肉眼血尿、腰痛、少尿或无尿，无尿的时间可能持续3周以上，需要行肾脏替代治疗。对妊娠期感染的治疗包括支持治疗(如静脉补液)和适当的抗生素治疗，但如果没有尽早发现并给予治疗，孕妇很快便会进展为休克状态[8-10]。

3.4 肾性肾损伤 导致肾性肾损伤的肾性因素包括：由急性肾盂肾炎、败血症、药物导致的急性间质性肾炎；妊娠前已存在的肾小球肾炎；由产科因素(如子痫前期和HELLP综合征、AFLP、胎盘剥离、出血、药物、败血性休克、血红蛋白尿、羊水栓塞、子宫内胎儿死亡时间延长、血栓性微血管病变)引起的急性肾小管坏死。肾后性因素(如肾脏结石等)不常见。

3.4.1 血栓性微血管病变相关AKI 发生在妊娠晚期的AKI与血栓性微血管病变有关，是一个重要和具有不同诊断的症候群综合征，包括子痫前期和HELLP综合征、TTP、HUS、AFLP、系统性红斑狼疮并发抗磷脂抗体综合征及DIC。由于上述疾病有相似的临床症状，从血液检验及病理特征上区分难度较高，所以最主要的诊断依据是疾病的病史(如蛋白尿、高血压)和发生时间。区分子痫前期和TTP/HUS对AKI的治疗和预后是很重要的。

子痫前期的特征为妊娠20周后(妊娠晚期)发生，包括新出现高血压≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)及蛋白尿(24 h尿蛋白≥300 mg)。使子痫前期发生机会增加的危险因素有慢性高血压(妊娠前或妊娠20周前血压≥140/90 mm Hg，或妊娠20周后血压≥140/90 mm Hg但持续到产后12周不恢复)，糖尿病肾脏病变、系统性红斑狼疮、肥胖、高龄妊娠及凝血状态异常等。子痫前期不常发生AKI，然而当出现严重子痫前期时妊娠期妇女发生AKI的可能性将提高。子痫前期导致AKI 的机制仍不清楚，目前认为子痫前期的发生与子宫缺氧和低灌注状态有关，引起全身性内皮细胞异常、全身性血管收缩及心搏出量降低。此外，子痫前期相关并发症如胎盘剥离、DIC和出血也会对肾脏造成伤害。病理可见肾小球内皮细胞异常增生，终止妊娠是有效和推荐的治疗方法。严重子痫前期较TTP/HUS更常见，临床特征为血压更高(血压≥160/110 mm Hg)，严重蛋白尿(24 h尿蛋白≥2 g)，偶有非常严重的水肿，肾衰竭不常见(除有显著的血流动力学变化或明显的DIC)；严重的子痫前期需要立即分娩；肾脏及肾外的异常表现通常会在产后2～3 d同时消失，肾功能完全恢复通常在产后8周内，但仍可能存在微量

表2 子痫前期和HELLP综合征、TTP、HUS的临床特征比较

注：HELLP综合征=溶血、肝酶升高和血小板减少综合征，TTP=血栓性血小板减少性紫癜,HUS=溶血尿毒综合征

清蛋白尿。有些产前没有高血压和蛋白尿，但在产后发生高血压和蛋白尿的子痫前期患者与妊娠相关的HUS区别困难，这些患者如果在产后第2 天或第3 天内恢复表明是子痫前期，而出现栓塞、溶血性贫血、肾衰竭和局灶神经学异常的进展则表明是妊娠相关的不典型HUS。目前尚未出现有效方式可以预防子痫前期[6,11-12]。TTP、HUS两者共同的特征包括血小板数量下降及溶血，不同的是TTP会出现神经系统的异常而HUS是以肾衰竭为主。TTP的发生与血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)在体内缺乏(可为遗传性或获得性)或活性下降有关，血管性血友病因子(vWF)是内皮细胞受损后血小板性血栓形成的关键因子,ADAMTS13异常直接影响vWF的分子大小,调节血栓形成；而不典型HUS的发生与妊娠状态时补体旁路异常激活有关[11-12]。TTP常发生在第2、3孕期，而与妊娠相关的HUS更多的发生于接近足月或产后。诊断TTP或HUS对于临床处理很重要，因为对于这类疾病的治疗只有给予血浆置换才有效，尽早分娩并不能改变这类疾病的病程。在妊娠期发生TTP、HUS的最危险时期是妊娠后期和产后，这段时期也是妊娠期发生栓塞性事件和其他妊娠相关综合征如子痫前期、子痫、溶血、肝酶升高、血小板低下的最危险时期。这些综合征会引起血小板减少、微血管病性溶血、神经症状和肾功能不全，且很难与TTP、HUS区分。子痫前期、高凝状态、发生在妊娠晚期和产后以及妊娠晚期ADAMTS13水平进行性下降都有可能增加TTP、HUS发生的风险[12-13]。

HELLP综合征的特征为出现溶血性贫血，肝功能异常及血小板减少，通常被认为是一种最严重的子痫前期的表现，孕妇可能会并发子痫、胎盘剥离、AKI、DIC、肺积水及肝出血甚至破裂。终止妊娠是治疗子痫前期和HELLP综合征的重要手段，产后1周内症状通常会消失，实验室检查指标恢复正常，因此不需特别的治疗[14-15]。

3.4.2 AFLP 急性脂肪肝是妊娠期少见的并发症，发生在第3孕期，常合并子痫前期，其临床表现严重，易引起AKI、低血糖、低纤维蛋白原血症、肝功能异常和部分凝血酶原时间(partial thromboplastin time,PTT)延长。其诊断依据临床表现、实验室检查和影像学资料，不必进行肝活检。主要治疗方法是支持性疗法、纠正凝血异常及尽早分娩。其产生的肝肾损伤在分娩后都会恢复，然而在下次妊娠时仍有机会复发[14]。

3.5 尿路梗阻性病变 因为双侧输尿管阻塞导致的AKI是临床罕见的并发症。在妊娠期，虽然由于激素(雌激素和黄体酮)水平和解剖的改变所致的轻度集合系统扩张通常不会有肾功能的异常，但如果临床上出现明显的水肿、腹痛及血清肌酐水平升高仍可怀疑是因肾外或肾内(肾结石等)原因阻塞导致的AKI，并可用肾脏超声诊断。

4 鉴别诊断

在妊娠晚期，血栓性微血管病变贫血及血小板低下导致的AKI是很重要的鉴别诊断，主要可分为严重的子痫前期(通常与HELLP综合征相关)和TTP、HUS，可从病史及发生的时间对两者进行鉴别。蛋白尿合并高血压比较倾向于子痫前期，子痫前期发生在第3孕期的后期，包括生产过程，只有少数病例发生在产后，其不会发生在妊娠20周之前。TTP、HUS可能发生于产前，但大部分患者是在产后被诊断的；子痫前期和HELLP综合征较TTP、HUS常见，通常产前有高血压和蛋白尿的症状，HELLP综合征产后通常都会恢复；反之，TTP、HUS有持续性的肾脏损害和高血压，有些患者还需要长期的肾脏替代治疗。如果肝酶升高可强烈怀疑HELLP综合征，而孕妇有低血糖、肝功能异常、低纤维蛋白原血症和PTT延长则需怀疑AFLP。AFLP一般不会有溶血性贫血及血小板低下，表现为肝衰竭、严重黄疸和血氨升高[16-17]。3种疾病的鉴别见表2。

5 妊娠前已经存在的肾脏疾病

妊娠期间的AKI可能与孕妇本身的肾脏疾病有关，而与妊娠无关，如系统性红斑狼疮肾炎在育龄妇女中发生率较高，其他如慢性肾脏病、高血压也都在育龄妇女中发生。应认识到妊娠可能对这些疾病造成的影响，如系统性红斑狼疮肾炎复发或活动、高血压及蛋白尿加重、肾功能恶化，导致早产儿、低体质量儿、胎儿流产增加等。由于产科和新生儿学的巨大进展，近几年有肾功能损伤的孕妇及其胎儿的结局有了较大的改善。然而，在妊娠前已存在肾功能不全的孕妇，其流产的风险仍高于有其他疾病而非肾脏病的对照组妇女。孕妇流产的最主要预测因素包括GFR下降的程度和高血压，此外还有蛋白尿的严重程度、孕妇年龄及已存在的基础病(如糖尿病、活动性系统性红斑狼疮肾炎)。当妇女血清肌酐水平<1.4 mg/dl且血压正常时，妊娠可能不会促进肾功能不全的进展。当血清肌酐水平 >1.4 mg/dl时，肾功能下降和流产的危险增加；妇女血清肌酐水平>3 mg/dl或更高时，不建议妊娠，其原因是发生严重的胎儿和孕妇并发症事件的风险会增加[16-17]。发生活动性系统性红斑狼疮肾炎、抗磷脂抗体综合征和动脉栓塞事件的患者不建议妊娠。系统性红斑狼疮肾炎患者在妊娠前应该有连续6个月的肾功能稳定期，且使血清肌酐水平<1.4 mg/dl，完全缓解后，须将致畸的抗高血压和免疫抑制药物改为妊娠期安全制剂[17-20]。

6 妊娠期的管理和治疗

妊娠前已经存在高血压、慢性肾脏病的患者在考虑妊娠前应该进行妊娠前咨询和风险评估，妊娠期应该由产科、肾脏科、风湿科等多学科进行管理。充分理解妊娠期生理变化及早期识别妊娠前已经存在的肾脏病变会对可能发生在妊娠期的AKI起到一定的防治作用。妊娠期AKI主要应针对基本的病因治疗，如对妊娠早期由于出血和脱水引起容量减少的肾前性氮质血症要以补液为主；孕晚期某些特殊情况下需要立即分娩；对于急性肾皮质坏死无特殊有效的方法，大部分有皮质坏死的患者需要透析治疗，而且可能需要永久透析。以上情况下严重的肾衰竭患者可能需要透析治疗，无论是血液透析或腹膜透析均安全可行。与非妊娠患者相似，TTP、HUS患者可考虑用血浆置换术；尿路感染时应对母亲和胎儿予适当的抗生素治疗，且应根据GFR调整抗生素用量；梗阻性肾病可以采用保守治疗或外科治疗[21-22]。

7 总结

综上所述，在导致妊娠期AKI发生的病因中，其中有与一般人群相同的原因，也有与妊娠本身相关的并发症如子痫前期HELLP综合征、血栓性微血管病变、AFLP、肾皮质坏死等。导致妊娠期AKI发生的大部分原因是可预防的。一般来说，充分认识妊娠期AKI的病因，提供良好的妊娠期保健和早期发现疾病，可以减少肾前性因素及子痫前期所造成的AKI。然而，即使提供最佳的妊娠期护理，仍有少数AKI患者会在妊娠期发生TTP、HUS、HELLP综合征、AFLP等,对此需要进行积极的诊断和及时有效的治疗。

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