中国肌萎缩侧索硬化患者睡眠相关情况调查

王丽平，张新宇，樊东升，张 俊，沈 扬

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因尚未明确，以脑运动皮质、脑和脊髓锥体束以及脑干运动神经核、脊髓前角细胞进行性受累的神经系统变性疾病。大多数ALS患者的生存时间仅3～5年，而且迄今为止还没有有效的方法能够阻止ALS病情的发展[1-2]。当前的治疗措施很大程度上属于延长患者生存时间、改善患者生活质量的非药物疗法，如国际ALS诊疗指南所推荐的经皮胃造瘘(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)和双水平正压通气(bi-level positive airway pressure，BiPAP)[3-4]。而指南中同时也强调，在ALS病程的不同阶段，可能面临焦虑抑郁、睡眠障碍、流涎、交流困难、肢体痉挛等情况，需及早识别，予以针对性强的对症处理[4-5]。目前,对于中国ALS患者的睡眠障碍及治疗情况的调查报道较少，为改善国内ALS患者生活质量，需要了解其睡眠障碍的发生情况、类型、严重程度及影响因素等；同时了解当前医生对于睡眠相关问题的认知程度，从而缩小指南和临床实践之间的差距。

1 对象与方法

1.1 调查对象 选取2007-11-01—2011-10-31北京大学第三医院神经内科确诊为ALS的中国患者396例为研究对象，其中男246例，女150例，男∶女为1.64∶1；平均年龄(50.2±16.2)岁；起病部位：上肢起病217例、下肢起病128例、球部起病51例；平均病程(31.3±21.9)个月,病程在12个月内38例(占9.6%),13～24个月98例(占24.7%),25～36个月151例(占38.2%),>36个月109例(占27.5%)。

1.2 入选和排除标准 (1)入选标准：临床及电生理资料符合1998年修订的El-Escorial ALS诊断标准[6]中确诊(definite)或很可能(probable)诊断级别。在接受调查时患者均为清醒存活状态；患者及家属愿意并能够提供本研究涉及的调查信息。(2)排除标准：已经持续使用有创呼吸支持的患者；明确合并恶性肿瘤、肝肾衰竭的患者；年龄<18岁的青少年ALS患者；有明确家族史的家族性ALS患者；3个月内接受过任何有创操作的患者；拒绝接受调查的患者。

1.3 调查方法 通过面访/电话访问/网络平台对研究对象进行横断面调查，其中电话访问是主要手段。根据失眠的定义，采用匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index,PSQI) 量表中睡眠质量主观评价、入睡状况和早醒3个条目进行调查。发病后睡眠质量降低是关于ALS患者对于发病后(而非近1个月)睡眠整体状况的纯主观评价。入睡超过30 min定义为每周出现上述情况1次或更多；早醒或易醒规定为每周出现上述情况1次或更多。焦虑抑郁状态采用综合性医院焦虑抑郁量表(the hospital anxiety and depression scale，HADS)进行调查,以HADS≥8分判定存在焦虑抑郁状态。

1.4 调查的组织实施 共安排4名神经科住院医师作为调查员进行资料采集。这4名调查员均熟悉ALS的诊断、症状学特征以及睡眠障碍相关知识。调查前对调查员进行关于调查项目及沟通能力的培训，统一调查项目的记录方法以及向患者如何解释调查项目。调查开始的时间是2008-01-01，结束时间为2011-12-31，计划每月对10例ALS患者进行调查。整理录入收集的资料，检查完整性和逻辑正确性，并随机对约5%的接受电话调查的患者进行复核，检查资料采集的真实性。由于接受调查的ALS患者均由我院确诊，而且在患者数据库留有完整的联系信息，患者接受调查的应答率较高。

1.5 定义 使用PEG定义为连续使用造瘘管超过1周，并且每日通过造瘘管进食水总量不少于200 ml；使用BiPAP定义为每天使用大于1 h，连续使用超过1周。

1.6 质量控制 对于年发病率仅(2～3)/10万[6]的ALS，本研究样本量较大，基本保证了研究时段内符合预定入选标准患者入组的连续性，减少了抽样误差。在调查问题设计方面，使用公认的医学量表，使得问题的含义明确，理解上具备一致性，答案具备相对的封闭性。培训调查员使用口语化的方式对调查问题进行解释，并符合统一的指导语。在调查实施阶段，强调调查员的沟通能力，要求调查员能够识别被调查者的礼貌偏误、迎合偏误和社会期望偏误。在分析阶段，通过复核避免录入错误和逻辑错误。

1.7 统计学方法 使用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理。计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ALS患者PEG和BiPAP使用情况 396例患者使用PEG 10例(2.5%)，使用BiPAP 19例(4.8%)。不同病程的ALS患者PEG和BiPAP使用率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 不同病程的ALS患者PEG和BiPAP使用率比较〔n(%)〕

Table1 Comparison of the use rate of PEG and BiPAP in patients with different courses of disease

病程(月)例数PEGBiPAP≤12380 1(2.6)13～24981(1.0)4(4.1)25～361514(2.6)8(5.3)>361095(4.6)6(5.5)χ2值3.7780.632P值0.2860.889

注：PEG=经皮胃造瘘，BiPAP=双水平正压通气

2.2 ALS患者睡眠相关情况 396例患者发病后睡眠质量降低246例(62.1%)，对近1个月睡眠状况不满意201例(50.8%)，入睡超过30 min 154例(38.9%)，早醒或易醒148例(37.4%)，HADS≥8分245例(61.9%)。不同病程的ALS患者发病后睡眠质量降低和早醒或易醒的发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；不同病程的ALS患者对近1个月睡眠状况不满意、入睡超过30 min、HADS≥8分的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 医生给予ALS患者睡眠状况的关注情况 在本调查前曾有医生主动询问患者的睡眠相关问题27例(6.8%)；患者曾在医生指导下使用过安眠或助眠药物19例(4.8%)；曾接受过睡眠行为指导11例(2.8%)；曾接受过多导睡眠-呼吸监测4例(1.0%)。曾参加强调了睡眠问题的患者教育活动(参加患者教育会或接受明确保护睡眠问题的书面教育材料)32例(8.1%)；患者因睡眠问题主动求诊22例(5.6%)。

表2 不同病程的ALS患者睡眠相关情况比较〔n(%)〕

注：HADS=医院焦虑抑郁量表

3 讨论

鉴于目前ALS的病程不能被逆转，而真正能够延长患者生存时间的手段也很有限[1,4-5],所以旨在改善患者生活质量的疾病管理策略在指南中越来越受到重视。本研究结果显示，作为指南推荐的两种最重要的治疗措施PEG和BiPAP在中国ALS患者中的使用率仅为2.5%和4.8%，远不及发达国家30%的使用率[7-8]。固然应该考虑到中国患者的经济承受力与文化背景差异，但患者和经治医师的对于疾病认识和治疗理念亟须转变，才能缩小与指南要求的差距。

本研究中超过60%的ALS患者发病后对睡眠质量的主观评价降低，而且不同病程的患者睡眠质量降低发生率存在差异，处于病程初期(≤12个月)和病程最长(>36个月)的患者发生率较高。这种现象可能由于在发病早期患者对于神经系统症状不适应，而且对于刚被确诊为ALS这一难治性疾病的现实难以接受，导致睡眠质量降低。此外，在早醒或易醒方面，不同病程患者也存在差异，以病程>36个月者最高。而在对近1个月睡眠状况不满意、入睡时间延长和焦虑抑郁状态(HADS≥8分)方面，不同病程患者无差异。但本研究结果提示ALS患者各种睡眠问题的发生率高达37.4%～62.1%。国外一些较小规模关于ALS患者睡眠问题的研究提示ALS患者睡眠障碍的发生率为27.4%～81.1%[9-10]。

ALS患者可通过各种途径了解该病的不良预后，再加上日益下降的运动功能、吞咽能力以及逐渐增加的肌肉痉挛、流涎和呼吸困难等症状给患者带来了非常大的心理压力。本研究结果显示，HADS≥8分即存在焦虑抑郁状态可能的ALS患者高达61.9%，而发病≤12个月的患者为78.9%，即 ALS患者在病程初期即存在焦虑抑郁状态，而且持续存在。这意味着ALS一旦确诊就会给患者造成巨大的精神影响。而睡眠障碍可以作为焦虑抑郁状态的一个重要临床症状，又可以成为影响ALS患者生活质量的独立疾病。ALS患者病程中几乎不可避免会出现呼吸功能减退和吞咽困难，这既容易对睡眠质量产生不利影响，又会加重睡眠障碍带来的主、客观不良体验[11]。另外，ALS疾病本身造成睡眠障碍的原因还有很多，如肌肉痉挛、肢体移动障碍造成的局部受压过度、日常活动规律被打乱造成的睡眠-觉醒节律紊乱等。尤其不容忽视的是因呼吸功能减退造成的持续性乏氧状态引发的睡眠障碍，ALS患者常先发生不易察觉的夜间血氧水平下降，而睡眠障碍本身也可加重ALS患者的呼吸困难[12-13]。从以上分析可以推理出来的是，如果纠正焦虑抑郁状态并强化呼吸支持(尤其是给予BiPAP)， 可能对于改善ALS患者的睡眠质量有益。

相对于ALS患者中睡眠障碍的普遍性，本研究结果提示经治医师对于ALS伴发的睡眠相关问题重视程度令人担忧。被医生关注过睡眠相关问题的ALS患者不足10%。由于ALS病情的特殊性(持续进展、容易发生呼吸麻痹)，伴发失眠时不能草率地进行简单的药物治疗[14]，本研究接受过睡眠行为学指导和助眠用药指导的患者仅占2.8%和4.8%。国内对于ALS患者进行多导睡眠-呼吸监测的临床科研基本处于空白状态，对于ALS患者睡眠障碍生物机制的基础研究也未开展。但在国外，快速动眼期(REM)睡眠行为障碍与包括ALS在内的神经系统变性病的关系正得到越来越深入的研究[14-16]。

由于电话随访是主要的调查手段，本研究没有采用完整的PSQI(该量表在国内使用相对广泛，信度和效度得到证实)[17]进行睡眠质量评估，反应的睡眠问题不够全面。而且由于部分ALS患者言语交流困难，本研究采集到的信息一部分来源于照料者的间接应答，可能存在一定偏差。

本研究初步提示国内有相当一部分ALS患者存在睡眠相关问题，其影响因素及与临床症状间的关系可能是复杂的。作为从事ALS临床工作的医师，应该尽快提高对ALS伴发的睡眠相关问题的重视，尽可能改善我国ALS患者的生存质量。

1 O′Brien MR,Whitehead B,Jack BA,et al.From symptom onset to a diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease(ALS/MND):experiences of people with ALS/MND and family carers-a qualitative study[J].Amyotroph Lateral Scler，2011，12(2):97-104.

2 谭来勋，徐金梅.肌萎缩性侧索硬化症与脊髓型颈椎病的锥体束征对比观察[J].疑难病杂志，2012，11(9)：661.

3 杨芳.肌萎缩侧索硬化的诊治[J].中国全科医学，2011，14(1)：309.

4 Miller RG,Jackson CE,Kasarskis EJ,et al.Practice parameter update:the care ofthe patient with amyotrophic lateral sclerosis:drug,nutritional,and respiratory therapies(an evidence-based review):report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology,2009,73(15):1218-1226.

5 Bede P,Oliver D,Stodart J,et al.Palliative care in amyotrophic lateral sclerosis:a review of current international guidelines and initiatives[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2011,82(4):413-418.

6 Traxinger K,Kelly C,Johnson BA,et al.Prognosis and epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis:analysis of a clinic population,1997-2011[J].Neurol Clin Pract,2013,3(4):313-320.

7 Sarfaty M,Nefussy B,Gross D,et al.Outcome of percutaneous endoscopic gastrostomy insertion in patients with amyotrophic lateral sclerosis in relation to respiratory dysfunction[J].Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener,2013,14(7/8):528-532.

8 Miller RG,Brooks BR,Swain-Eng RJ,et al.Quality improvement in neurology:Amyotrophic lateral sclerosis quality measures:Report of the Quality Measurement and Reporting Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology,2013,81(24):2136-2140.

9 Katzberg HD,Selegiman A,Guion L,et al.Effects of noninvasive ventilation on sleep outcomes in amyotrophic lateral sclerosis[J].J Clin Sleep Med,2013,9(4):345-351.

10 Lo Coco D,La Bella V.Fatigue,sleep,and nocturnal complaints in patients with amyotrophic lateral sclerosis[J].Eur J Neurol,2012,19(5):760-763.

11 Kim SM,Park KS,Nam H,et al.Capnography for assessing nocturnal hypoventilation and predicting compliance with subsequent noninvasive ventilation in patients with ALS[J].PLoS One,2011,6(3):e17893.

12 Tsara V,Serasli E,Steiropoulos P,et al.Respiratory function in amyotrophic lateral sclerosis patients.The role of sleep studies[J].Hippokratia,2010,14(1):33-36.

13 Vrijsen B,Testelmans D,Belge C,et al.Non-invasive ventilation in amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener,2013,14(2):85-95.

14 Gaig C,Iranzo A.Sleep-disordered breathing in neurodegenerative diseases[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2012,12(2):205-217.

15 Montel S,Albertini L,Desnuelle C,et al.Evolution of quality of life,mental health,and coping strategies in amyotrophic lateral sclerosis:a pilot study[J].J Palliat Med,2012,15(11):1181-1184.

16 Postuma RB,Gagnon JF,Vendette M，et al.Olfaction and color vision identify impending neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder[J].Ann Neurol,2011,69(5):811-818.

17 刘贤臣,唐茂芹,胡蕾,等.匹茨堡睡眠质量指数量表的信度和效度研究[J].中华精神科杂志,1996,29(5):130-133.