尿微量清蛋白/尿肌酐与糖尿病前期冠状动脉病变的关系研究

郑建雷，蔡学英，叶光勇，屈百鸣

微量清蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是诊断早期或轻微肾脏损害的敏感指标，高血压与糖尿病等疾病是导致 MAU的主要原因，近年来研究发现，MAU的存在与发生心血管事件的危险性密切相关[1-2]。测定MAU不仅有助于诊断早期肾脏损害，还可预测心血管不良事件的发生。由于测定24 h尿蛋白的过程较繁琐，而随机尿微量清蛋白/尿肌酐(urinary microalbumin/creatinine ratio，UACR)与24 h尿蛋白定量之间有良好的相关性[3]，目前多以晨尿UACR反映24 h尿蛋白程度。鉴于UACR与糖尿病前期心血管危险之间的研究较少报道，本研究将探讨UCAR与糖尿病前期患者冠状动脉病变发生、发展的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2011年7月—2012年12月因胸闷、胸痛在我院行冠状动脉造影或冠状动脉CT血管造影(CTA)检查的128例糖尿病前期患者，其中男73例，女55例；平均年龄(61.4±8.2)岁。68例检查证实至少单支冠状动脉主干或其主要分支内径狭窄≥50%(冠心病组)；另外60例检查证实冠状动脉管腔狭窄≤20%(对照组)。两组的一般资料间差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。糖尿病前期包括空腹血糖受损(IFG)和糖耐量受损(IGT)，经糖耐量试验排除潜在的糖尿病。糖尿病前期诊断标准根据美国糖尿病协会2003版简明糖尿病指南标准[4]。高血压患者指有高血压病史，曾经或正在接受降压药物治疗；或调查中2次血压测量所得平均收缩压(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或平均舒张压(DBP)≥90 mm Hg。高脂血症诊断标准根据2007年中国成人血脂异常防治指南。排除标准：1型或2型糖尿病，近3个月内发生ST段抬高和非ST段抬高的心肌梗死患者；严重心功能不全(纽约心脏病协会分级为Ⅲ～Ⅳ级)、恶性肿瘤、感染发热或严重肝功能不全、血肌酐≥133 μmol/L以及大量蛋白尿患者。

1.2 观察指标的测定 计算体质指数(BMI)，测量血压，收集入院时空腹静脉血及晨尿，检测空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及肾功能指标。UACR测定采用速率散射比浊法，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 冠状动脉造影及病变评分 冠状动脉病变血管支数的评定方法：根据冠状动脉狭窄累及左前降支、左回旋支或右冠状动脉(管腔直径狭窄≥50%)的支数分为单、双或三支病变，左主干狭窄≥50%归为双支冠状动脉病变。冠状动脉病变程度采用Gensini评分标准进行评定[5]：狭窄≤25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为4分，76%～90%为8分，91%～99%为16分，100%为32分。不同节段冠状动脉评分还应乘以相应系数：左主干×5.0，左前降支近端×2.5，中段×1.5，远段×1.0；第1对角支×1.0，第2对角支×0.5；回旋支近段×2.5，远段及后降支均×1.0，后侧支×0.5；右冠状动脉近、中、远及后降支均×1.0，后侧支×0.5。每例患者冠状动脉狭窄的最终评分为各分支评分之和。

2 结果

2.1 两组观察指标比较 冠心病组的SBP、LDL-C、2 hPG、HbA1c及UACR均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；其余指标比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2 UACR与冠状动脉病变程度的相关性 冠心病组单支(n=18)、双支(n=36)和三支(n=14)血管病变患者的UACR分别为(3.19±1.78)、(4.32±1.97)、(6.39±3.33)mg/mmol(F=7.961，P=0.001)。多元线性回归分析显示，校正年龄、性别、SBP、LDL-C、吸烟、BMI、FBG、2 hPG及HbA1c后，UACR与冠状动脉病变支数间存在回归关系〔t=3.283，P=0.002，95%CI(0.042，0.174)〕。UACR与Gensini积分间亦存在相关性(rs=0.393，P<0.001，见图1)。

2.3 ROC曲线分析 UACR的ROC曲线下面积为0.825〔95%CI(0.754，0.896)，P<0.001〕，UACR预测冠状动脉病变的最佳切点对应于2.75 mg/mmol(敏感度76.5%，特异度75.0%，见图2)。

3 讨论

除高血压、糖尿病、血脂异常等传统的心血管危险因素外，流行病学和前瞻性的试验提示，尿微量清蛋白的增加除了可能引起肾脏损害外，往往还预示着高血压、糖尿病以及普通人群发生不良心血管事件的风险增加，被认为是新的潜在的独立心血管危险因素。由于UACR与24 h尿蛋白定量之间有良好的相关性，以及UACR在临床实践测定中的方便性，目前多以UACR糖尿病前期状态又称糖调节受损，根据空腹及糖耐量负荷后所得的血糖值，分为IFG和IGT两种形式，IFG指空腹血糖为5.6～7.0 mmol/L。IGT是指口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h后血糖水平升高>7.8 mmol/L，但<11.1 mmol/L。糖尿病前期状态是糖尿病发病过程中的中间阶段，研究显示，糖尿病前期进展至糖尿病的时间大概为10年，糖尿病前期已明显增加了心血管疾病和死亡的风险[6-7]。这可能与早期血糖调节异常期往往已合并血脂、血压和超重等心血管易患因素有关。本研究中68.8%(88例)的患者存在代谢综合征，且他汀类药物和降血糖药物服用率较低，这说明多个心血管危险因素的累积将加重炎性反应程度，损伤血管内皮细胞，加重尿微量清蛋白的漏出，促进心血管病的发生、发展和不良预后。本研究也发现，糖尿病前期患者的冠状动脉中双支及以上病变占73.5%(50/68)，这与既往研究关于糖代谢异常患者冠状动脉病变特征相类似[8-9]。

表1 两组患者一般资料比较

注：*为t值

表2 两组各观察指标比较

注：BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，BUN=尿素氮，Cr=肌酐，UA=尿酸，FBG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，UACR=尿微量清蛋白/尿肌酐反映尿微量清蛋白程度[3]。本研究发现，UACR与冠状动脉病变支数和Gensini评分存在相关性。

图1 UACR与Gensini积分之间的相关性分析

Figure2 ROC analysis showing the power of UACR for predicting the initiation and development of CAD in patients with pre-diabetes

IFG或糖耐量异常表明糖尿病前期状态患者的胰岛素敏感性明显降低，产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症，而胰岛素抵抗是内皮功能受损和动脉粥样硬化的病理基础。胰岛素抵抗促进血管内皮功能紊乱，导致血管平滑肌细胞向内膜下迁移及增殖，加速脂质代谢紊乱如糖化脂蛋白和小而密的低密度脂蛋白的增加，以及促进血小板活化等加速动脉粥样硬化的发生、发展[10-11]。

尽管对糖尿病发生大血管并发症的病理生理机制进行了深入的研究，但迄今尚未找到有效减少糖尿病大血管并发症的措施。因此，除在糖尿病前期状态积极治疗异常的血糖、血压和血脂外，寻找有效的生物学标记物预测糖尿病前期发生冠心病具有极其重要的临床意义。微量蛋白尿的出现往往提示亚临床的肾血管和全身血管内皮功能异常，血管内皮功能受损是粥样硬化发生的起始阶段，系统性的血管内皮功能受损预示心血管风险的增加[12-13]。因此，筛选微量蛋白尿有助于发现早期的血管损伤和危险因素的分层，尤其是合并高血压和糖代谢异常的患者。对于上述患者，应改变其生活方式，如减少久坐和增加运动，以及强化降糖、降脂和降压等综合治疗措施，有助于降低代谢综合征患者发生心血管疾病的风险。本研究发现糖尿病前期患者UACR升高与冠心病的发生、发展及冠状动脉病变严重度相关，进一步支持了既往关于升高的尿微量清蛋白可能增加糖尿病前期心血管疾病风险的研究。

本研究不足之处在于，目前大多数研究认为微量蛋白尿的出现仅意味着发生心血管疾病的风险增加，而本研究属于横断面研究，不能反映UACR与糖尿病前期发生冠状动脉病变之间的因果关系。因此，判断升高的尿微量清蛋白是糖尿病前期冠心病的始动因素，还是血糖血脂调节异常、炎性反应过程中的伴随产物，有待于前瞻性的研究进一步证实。本研究为单次测定晨尿UACR，可能难以充分代表患者真实的微量蛋白尿程度。另外，由于本研究的样本量相对较少，可能造成某些指标在统计学上的偏倚，因此，有必要设计更大样本量的相关性研究，进一步论证UACR与糖尿病前期冠心病之间的关系。

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