亚低温治疗重型颅脑损伤复温时机的Meta分析

宋向奇，陈 通，付爱军，朱 军，李建民，金玉兰，王瑞刚，肖增兵

创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)是颅脑创伤后导致神经功能障碍的临床诊断，通常表现为一定程度认知功能障碍的急性症状[1]。其中重型颅脑损伤(sever traumatic brain injury，sTBI)是指格拉斯哥昏迷评分(GCS评分)≤8分，伤后昏迷在6 h以上或在伤后24 h内意识恶化再次昏迷6 h以上者(其中GCS评分3～5分者为特重型)，由于伤及中枢神经系统，重型颅脑损伤的病死率为36.8%～68.3%[2]。

根据美国疾控中心最新调查，每年平均约有170万颅脑损伤患者，其死亡人数占所有创伤死亡人数的三分之一(30.5%)[3]。欧盟每年住院和死亡颅脑创伤患者总的发生率估计为235人/ 10万人[4]。我国颅脑损伤的年发生率约为100～200人/10万人，已接近发达国家的发生率，其中18%～30%为重型颅脑损伤[5]。重型颅脑损伤不仅给患者个人及其家庭，还给社会造成了大的经济负担，美国2010年的直接和间接医疗费用约为765亿美元，其中重型颅脑损伤医疗费用约占总费用的90%[6-7]。

亚低温治疗颅脑损伤可能的作用机制包括：降低血-脑脊液屏障和血管壁的通透性，减轻脑水肿，减轻细胞内酸中毒，减少自由基的产生，抑制免疫应答和有害的炎性反应，降低能量和氧的代谢率等多种作用。本研究的必要性：美国重型颅脑损伤治疗指南推荐亚温治疗时间持续48 h以上有可能降低病死率，但指南中没有指出亚低温治疗的最佳复温时机[8]。2011年美国一项大规模随机对照试验(RCT)，即美国国家急性脑损伤Ⅱ期研究(NABIS:H Ⅱ)对重型颅脑损伤患者持续48 h亚低温治疗后复温，结果显示亚低温治疗组和常温治疗组患者预后间无明显差异，其文章在最后提出稍长期的亚低温治疗可能是一个重要的治疗策略[9]。本研究从循证医学角度出发，分析不同时程的亚低温治疗对重型颅脑损伤患者预后和颅内压的影响，以寻求亚低温治疗的最佳复温时机。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究对象：重型颅脑损伤患者(GCS评分≤8分)，年龄15～65岁；(2)研究类型：RCT，分为低温组和常温组，样本量≥30例；(3)干预措施：亚低温目标温度32～35 ℃，治疗组亚低温持续时间≥48 h；(4)预后随访：随访时间≥6个月；(5)对于同一作者及其合作者同一时期发表的类似文章只纳入最近发表的一篇，中英文发表的类似文献只纳入最近的英文文献。

1.2 文献排除标准 纳入的患者中有严重心、肺、肝、肾等系统性疾病，合并有除了颅脑损伤外的致命性的其他脏器损伤，孕妇；局部亚低温治疗；非三甲医院发表的中文文献。

1.3 结局测量指标 主要指标：病死率、预后〔格拉斯哥预后评分(GOS评分)4～5分〕；次要指标：颅内压(ICP)。

1.4 检索策略 对Cochrane协作网、PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库(CBM)、CNKI数据库、万方数据库、维普数据库进行检索，检索2013-07-12之前发表的文献。英文数据库检索式为：(brain injury OR head injury)AND hypothermia AND(random*OR randomized controlled trial*)，中文数据库检索式为：(颅脑损伤or脑创伤)and(低温or亚低温)and随机。并人工检索相关文献的参考文献和会议摘要。

1.5 资料筛选与质量评估 由2名经过培训的系统评价员按照文献纳入和排除标准独立地筛选文献检索结果，阅读文献全文，依据Cochrane Reviewer Handbook 5.2 中RCT的质量评价标准，分别对纳入的研究进行随机方法、隐藏分组、盲法(结果测量者)、不完整资料偏倚、选择性报告偏倚和其他偏倚进行方法学质量评估。上述过程中对文献有任何分歧时均经2名评价员讨论后解决。

1.6 数据提取与分析 提取数据，采用RevMan 5.2统计软件行Meta分析，对分类变量资料采用相对危险度(relative risk，RR)和95%可信区间(confidence interval，CI)表示，对连续性数值变量资料采用均数差(mean difference，MD)和95%CI表示，以P<0.05为差异有统计学意义；当研究结果无统计学异质性(P>0.1、I2<20%)时采用固定效应模型(fixed effect model)；当研究结果有统计学异质性(I2≥20%)时采用随机效应模型(random effect model)。

2 结果

2.1 文献检索流程和结果 初步检索5 783篇文献，通过剔重、阅读篇名及摘要获得关于亚低温治疗重型颅脑损伤的相关文献45篇，阅读全文后按照文献纳入和排除标准纳入8篇文献(见图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本情况 8篇文献[9-16]纳入Meta分析，纳入样本量低温组686例、常温组680例，治疗组患者均在伤后24 h内达到核心温度(见表1)。

表1 纳入文献的基本情况

2.3 纳入文献的方法学质量 依据Cochrane Reviewer Handbook对纳入文献进行质量评价，有6篇文献采用了随机和分配隐藏，8篇文献均资料完整，纳入文献质量较高(见表2)。

2.4 Meta分析结果 根据亚低温治疗的持续时间分为4个亚组：亚低温持续48 h、持续72 h、持续3～5 d、持续至颅内压恢复正常亚组。对亚组进行病死率及预后分析，然后再进行合并分析。

2.4.1 病死率 8篇文献间有统计学异质性(I2=27%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示低温组病死率低于常温组〔RR=0.75，95%CI(0.60，0.93)，P=0.007，见图2〕。

亚组分析显示：亚低温持续48 h亚组、持续72 h亚组与常温组病死率间差异无统计学意义〔RR=1.07，95%CI(0.79，1.45)，P=0.67；RR=0.48，95%CI(0.19，1.24)，P=0.13〕；亚低温持续3～5 d亚组、持续至颅内压正常亚组病死率均低于常温组〔RR=0.68，95%CI(0.50，0.94)，P=0.02；RR=0.65，95%CI(0.49，0.86)，P=0.002，见图2〕。

表2 纳入文献的质量评估

图2 亚低温组与常温组病死率的Meta分析

Figure2 Meta-analysis of the mortality between the hypothermia and normothermia groups

2.4.2 预后(GOS评分4～5分)的Meta分析 8篇文献间有统计学异质性(P=0.07，I2=47%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示亚低温组的预后好于常温组〔RR=1.32，95%CI(1.11，1.57)，P=0.002，见图3〕。

亚组分析：亚低温持续72 h亚组〔RR=1.76，95%CI(1.23，2.52)，P=0.002〕、持续3～5 d亚组〔RR=1.41，95%CI(1.09，1.82)，P=0.009〕、持续至颅内压正常亚组〔RR=1.41，95%CI(1.15，1.73)，P=0.0010〕预后均好于常温组，亚低温持续48 h亚组与常温组间差异无统计学意义〔RR=0.99，95%CI(0.80，1.22)，P=0.92，见图3〕。

图3 亚低温组与常温组预后(GOS评分4～5分)的Meta分析

Figure3 Meta-analysis of the prognosis between the hypothermia and normothermia groups

2.4.3 亚低温治疗对颅内压影响的Meta分析 本研究忽略由于监测颅内压方法不同所导致的异质性，提取纳入文献中颅内压的检测数据，按时间分为第1、3、7天3个亚组进行Meta分析。结果显示：3个亚组P值均<0.1，均有统计学异质性，采用随机效应模型，第1天〔MD=-3.29，95%CI(-5.43，-1.15)，P=0.0003〕、第3天〔MD=-4.46，95%CI(-6.09，-2.83)，P<0.00001〕、第7天〔MD=-8.58，95%CI(-9.78，-7.37)，P<0.00001〕亚组的颅内压均低于常温组(见图4)。

图4 亚低温组与常温组对颅内压影响的Meta分析

Figure4 Meta-analysis of the effects of intracranial pressure between the hypothermia and normothermia groups

2.5 敏感性分析 对上述Meta分析均进行了敏感性分析，结果未发生逆转；因Smrcka等[13]和晏怡等[16]的文章中未描述其随机方法、隐藏分组、盲法，但本研究未联系到原作者，因此在行Meta分析敏感性分析时将其剔除，结果也未发生逆转。以上均说明此次分析结果可靠。

3 讨论

本研究显示，亚低温治疗降低了颅脑损伤患者的病死率并且改善了预后(GOS评分4～5分)。但亚组分析显示，在病死率方面亚低温持续3～5 d组、持续至颅内压恢复正常亚组低于常温组(RR值分别为0.68和0.65)，在预后(GOS评分4～5分)方面，亚低温持续3～5 d组、持续至颅内压恢复正常亚组好于常温组(RR值均为1.41)。由此可以推断亚低温的复温时机有可能在伤后第5天前后。

亚低温治疗重型颅脑损伤的持续时间尚未达成一致：美国重型颅脑损伤治疗指南推荐亚低温持续时间在48 h以上有可能降低病死率[8]。有研究认为亚低温持续时间和脑水肿时间窗应该一致，脑水肿高峰期一般为伤后5～7 d，过早停止亚低温治疗无助于减轻脑水肿[17]；有研究表明亚低温持续至颅内压降低至恢复正常后再持续24 h可改善预后[18]；也有研究认为亚低温应该持续至颅内压恢复正常并达到稳定后复温[10]；另有日本学者持续48 h亚低温治疗颅内压低于25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的重型颅脑损伤患者并随访3个月，结果显示亚低温治疗没有明显效果[19]。由以上研究结果提出疑问：假如亚低温治疗对颅内压低于25 mm Hg的重型颅脑损伤患者无效，那么还有没有必要实施一个持续至颅内压恢复正常或者更长时间的亚低温治疗策略呢？但到目前为止，还不能轻易否定亚低温对颅内压低于25 mm Hg的重型颅脑损伤患者无效。若能找到伤后最佳的亚低温实施时间、最佳的核心温度、最佳的亚低温持续时间、最佳的复温速率，并有一个长期的随访，那么有可能会出现不一样的结果。

相反，对那些极其严重的脑干损伤、弥漫性轴索损伤、脑挫裂伤、顽固性高颅压患者，即使对其在伤后实施最佳的温度管理策略，但由于患者的原发伤过重，脑功能失代偿，预后可能不佳。对这些患者需要早期发现，因为亚低温的治疗效果可能会被其他症状掩盖。

研究发现，持续亚低温治疗24～48 h后复温有颅压反跳现象[20-21]，随着快速回暖不仅扭转了亚低温干预的保护作用，而且也在某些情况下可能加剧大脑的损害[22]。动物实验表明，快速复温可加重损伤导致大鼠的轴索改变[23]；有研究报道临床实施亚低温治疗的复温速率从0.5 ℃/2 h～1 ℃/ d，复温速率为0.5 ℃/2 h是否恰当尚不清楚[24]。

目前亚低温作为治疗重型颅脑损伤的主要辅助措施，由于之前的研究或多或少存在不足，所以仍需要临床进一步验证。为了证明亚低温的有效性和安全性以及最佳的温度管理策略，有必要进行持续不同时间亚低温治疗的RCT，而且实验中的各治疗组需与常温组做对照研究，并建议在今后的临床研究中注意以下几点：(1)采用正确的随机方法、隐藏分组、结果测量者采用盲法，以最大限度地减少偏倚风险。(2)对纳入的重型颅脑损伤患者，按照伤后类型和GCS评分进一步分型，并根据颅内压高低、手术情况等进行分类研究，寻求每一亚组患者的个性化治疗方案。(3)颅脑损伤神经恢复期较长。有研究表明亚低温治疗伤后1～3个月治疗组与对照组预后无明显改善，但伤后0.5～3年预后明显改善[25-28]，可能与亚低温抑制脑损伤后神经细胞凋亡对脑组织产生保护作用有关[29-30]，这也是本研究纳入标准中规定随访时间≥6个月的原因之一，所以很有必要进行阶段性随访，如伤后3个月、6个月、1年、1.5年或更长期的随访，并做好每一阶段的预后评估。死亡的患者要区分死亡原因是否与颅脑损伤有关，详细记录失访。(4)注意并发症发生率的数据分析，如：肺炎、低血压、心律失常等。

重型颅脑损伤患者致残率高，部分患者甚至生活不能自理，这些患者所需要的是长期康复训练而不仅仅是住院治疗。因此，患者出院后患者及其家属因不了解康复和护理知识而非常困惑，给全科医师带来了挑战，需要社区和家庭医生熟练掌握康复训练知识、预防卧床并发症，甚至需要掌握气管切开套管的定期消毒和更换、排痰和气管吸痰护理，以培训和指导患者家属，并做好患者健康档案。

4 结论

根据对本次纳入的文献进行分析提示：对于年龄15～65岁且适合亚低温治疗的重型颅脑损伤患者，亚低温治疗的复温时机可能在伤后第5天前后；尚需更多高质量的临床试验进一步研究。

1 Sahler CS,Greenwald BD.Traumatic brain injury in sports:a review rehabil res pract[J].2012，2012:659652.doi:10.1155/2012/659652.

2 Baguley IJ,Nott MT,Slewa-Younan S,et al.Long-term mortality trends in patient with traumatic-brain injury[J].Brain Injury,2008,22(12):919-925.

3 Faul M,Xu L,Wald MM,et al.Traumatic brain injury in the United States:emergency department visits,hospitalizations,and deaths 2002-2005[J].Atlanta,GA:Centers for Disease Control and Prevention,National Center for Injury Prevention and Control,2010:2-70.

4 Mass AIR,Stocchetti N,Bullock R.Moderate and severe traumatic brain injury in adults[J].Lancet Neurology,2008,7 (8):728-741.

5 孙西周,汤苏文,李燕敏,等.颅脑损伤现代诊疗学[M].上海市：上海交通大学出版社，2010：4.

6 Finkelstein E,Corso PS,Miller TR.The incidence and economic burden of injuries in the United States[M].New York:Oxford University Press，2006.

7 Coronado,McGuire,Faul,et al.The Epidemiology and Prevention of TBI(in press).2012.

8 Guidelines for the management of severe traumatic brain Injury.Ⅲ.Prophylactic hypothermia[J].Neurotrauma,2007,24(Suppl):21-25.

9 Clifton GL,Valadka A,Zygun D,et al.Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury (the National Acute Brain Injury Study:Hypothermia Ⅱ):a randomised trial[J].Lancet Neurolgy，2011，10(2):131-139.

10 Jiang JY,Yu MK,Zhu C.Effect of long-term mild hypothermia on patients with severe traumatic brain injury:1 year follow-up of 87 cases[J].Neurosurg,2000,93(4):546-549.

11 Clifton GL,Miller ER,Choi SC,et al.Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury[J].N Engl Med，2001，344(8):556- 563.

12 Qiu WS，Liu WG,Shen H,et al.Therapeutic effect of mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury[J].Chin J Traumatol，2000，8(1):27-32.

13 Smrcka M,Vidlak M，Maca K,et al.The influence of mild hypothermia on ICP,CPP and outcome in patients with primary and secondary brain injury[J].Acta Neurochir Suppl，2005，95:273-275.

14 江基尧,方乃成,张建成,等.亚低温治疗重型颅脑损伤前瞻性临床多中心对照研究[J].上海第二医科大学学报,2005,25(3):270-272.

15 Qiu W,Zhang Y,Sheng H,et al.Effects of therapeutic mild hypothermia on patients with severe traumatic brain injury after craniotomy[J].Crit Care，2007，22(3):229-235.

16 晏怡,唐文渊,何建国,等.亚低温治疗重型脑损伤的脑氧代谢和神经电生理临床研究[J].中华外科杂志,2007,45(2):109-113.

17 Maas A,Stocchetti N.Hypothermia and the complexity of trial in patient with traumatic brain injury [J].Lancet Neurol,2011,10(2):111-113.

18 Zhi D,Zhang S,Lin X.Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury[J].Surg Neurol，2003，59(5):381-385.

19 Shiozaki T,Hayakata T,Taneda M,et al.A multicenter prospective randomized controlled trial of the efficacy of mild hypothermia for severely head injured patients with low intracranial pressure.Mild Hypothermia Study Group in Japan[J].Neurosurg，2001，94(1):50-54.

20 Adelson PD,Ragheb J,Muizelaar P,et al.Phase Ⅱ clinical trial of moderate hypothermia after severe traumatic brain injury in children [J].Neurosurgery，2005，56(4):740-754.

21 Iida K,Kurisu K,Arita K,et al.Hyperemia prior to acute brain swelling during rewarming of patients who have been treated with moderate hypothermia for severe head injuries[J].Neurosurg，2003，98(4):793-799.

22 Povlishock JT,Wei EP.Posthypothermic rewarming considerations following traumatic brain injury[J].Neurotrauma,2009,26(3):333-340.

23 Suehiro E,Povlishock JT.Exacerbation of traumatically induced axonal injury by rapid post hypothermic rewarming and attenuation of axonal change by cyclosporin A[J].Neurosurg,2001,94(3):493-498.

24 Sydenham E,Roberts I,Alderson P.Hypothermia for traumatic head injury[J].Cochrane Database Syst Rev,2009,2:CD001048.

25 裘明德.轻低温疗法及脑氧等测定的意义[J].中华神经外科疾病研究杂志,2005,4(1) :1-4.

26 夏永勤,严丽丽,刘绍明,等.亚低温治疗重型颅脑损伤后脑血管痉挛的疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2009,23(12):1161-1163.

27 黄华东,黄海能,赵邦,等.亚低温治疗重型颅脑损伤的临床疗效观察[J].中国实用医药,2009,4(15):21-22.

28 陈辉，毕长柏，薛春琴，等.亚低温对大鼠全脑缺血再灌注损伤后神经元凋亡的干预研究[J].中国全科医学，2012，15(11)：3858.

29 杨鹏,李云,朱军,等.亚低温对大鼠弥漫性脑损伤后海马CA1区Apaf-1蛋白表达和学习记忆功能的影响[J].中华神经医学杂志,2011,10(7):669-672.

30 何发标.亚低温治疗重症颅脑损伤患者的临床效果观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2013，21(2):78.