国际预后指数与套细胞淋巴瘤国际预后指数对套细胞淋巴瘤患者预测效能的对比分析

黄艳平，黄锦雄，韦 夙，韦 敏，杨飞燕

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞，2001年WHO将MCL分类为一类独立的淋巴瘤[1]，其占非霍奇金淋巴瘤的2%～6%，具有独特的生物学特征，兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征。MCL老年多见，中位发病年龄>50岁，男多于女，男女发病比例为2～6∶1。MCL发现时多为晚期，常侵犯骨髓、脾及胃肠道，中位生存时间为3～5年，伴有骨髓侵犯者预后不佳[2-6]。国际预后指数(international prognostic index，IPI)作为判断侵袭性淋巴瘤预后的重要指标已广泛应用于临床，2008年Hoster等[7]提出了套细胞淋巴瘤国际预后指数(mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI)，认为MIPI较IPI对于进展期MCL患者总生存时间的评估作用更强。本研究旨在对比IPI与MIPI对MCL患者的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集广西柳州市人民医院2001年12月—2011年12月收治的MCL患者21例，MCL诊断标准参照2001年WHO分类标准[1]，部分患者经广西柳州市人民医院及四川大学华西医院病理科共同诊断。21例MCL患者中，男15例，女6例，男女比例为2.5∶1；年龄20～80岁，中位年龄55岁，≥60岁者11例；体能状态(ECOG)评分≥2分者13例；结外受累部位：骨髓10例、脾8例、胃3例、鼻咽部2例、纵隔2例、肺1例、子宫及卵巢1例、皮肤1例；初诊Ann Arbor临床分期：Ⅰ期2例、Ⅱ期2例、Ⅲ期6例、Ⅳ期11例；血象：白细胞计数≥10.0×109/L者9例。

1.2 IPI评分标准[2]年龄≥60岁计1分，乳酸脱氢酶(LDH)≥参考值计1分，ECOG评分≥2分计1分，Ann Arbor分期为Ⅲ期或Ⅳ期计1分，结外受累部位>1个计1分，否则均计为0分。以上5项计分相加总分0～1分为低危，2分为低中危，3分为高中危，4～5分为高危。

1.3 MIPI评分标准[7]年龄<50岁计0分，50～59岁计1分，60～69岁计2分，≥70岁计3分；ECOG评分0～1分计0分，2～4分计2分；LDH<0.67倍参考值计0分，0.67～0.99倍参考值计1分，1.00～1.49倍参考值计2分，≥1.50倍参考值计3分；白细胞计数<6.70×109/L计0分，(6.70～9.99)×109/L计1分，(10.00～14.99)×109/L计2分，≥15.00×109/L计3分。以上4项计分相加总分0～3分为低危，4～5分为中危，6～11分为高危。

2 结果

2.1 IPI评分与MIPI评分结果 IPI评分结果：低危3例，低中危5例，高中危8例，高危5例；MIPI评分结果：低危6例，中危4例，高危11例。Kappa检验结果显示，IPI评分与MIPI评分一致性较好(Kappa=0.547，P=0.010，见表1)。

表1 IPI评分与MIPI评分结果(例)

2.2 不同临床特征MCL患者总生存时间比较 所有患者随访至2013-05-30，随访时间为3～120个月，中位随访时间为32个月；2例失访，8例存活，11例死亡。不同性别、年龄、LDH、MIPI评分及有无B症状、有无骨髓侵犯MCL患者总生存时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；不同IPI评分MCL患者总生存时间比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table2 Comparison of overall survival time in MCL patients with different clinical features

临床特征例数总体生存时间(月)log-rankχ2值P值性别1.5450.214 男1567.5±15.4 女637.8±16.0年龄(岁)2.6500.104 <601073.1±16.4 ≥601125.1±4.9LDH(U/L)2.9380.087 <2401173.6±15.8 ≥2401035.6±13.5IPI评分7.2140.027 低危+低中危881.8±16.9 高中危831.6±4.2 高危515.0±6.1MIPI评分5.8590.053 低危690.4±16.5 中危428.3±5.8 高危1123.4±4.4骨髓侵犯2.7830.095 有1023.4±4.3 无1172.6±15.4B症状3.6750.055 有1229.2±6.8 无985.8±16.0

注：LDH=乳酸脱氢酶，IPI评分=国际预后指数评分，MIPI评分=套细胞淋巴瘤国际预后指数

3 讨论

随着分子靶向治疗药物如美罗华等的应用及基因检测技术的完善，起初针对弥漫大B细胞淋巴瘤提出的IPI逐渐受到挑战[2]。MCL具有独特的生物学特性，2008年Hoster等[7]通过综合分析3项随机对照临床试验的数据，提出了MIPI并认为其较IPI对MCL患者总体生存率的评估作用更强，该指数包括年龄、ECOG评分、LDH水平、外周血白细胞计数4个方面。Hoster等[7]分别采用IPI、滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)及MIPI对MCL患者进行评分，结果发现IPI评分结果中低中危组与高中危组患者共占MCL患者的2/3以上，但两组总生存时间无明显差异，预测的MCL患者总生存时间存在偏差；FLIPI评分结果中低危组、中危组、高危组总生存时间亦无明显差异，对MCL患者总生存时间的预测效能更差；MIPI评分结果中低危组、中危组、高危组总生存时间的中位数分别为90、51、29个月，差异明显，对MCL患者总生存时间的预测效能较好；相关性研究表明，IPI评分、FLIPI评分与结外受累部位数量、淋巴结侵犯数量无关，FLIPI评分与ECOG无关。但Hoster等[7]的研究仅纳入了Ⅲ、Ⅳ期MCL患者，未纳入Ⅰ、Ⅱ期MCL患者，因此，其研究结果受到了Shah等[8]的质疑。Shah等[8]主要是对Hoster等[7]研究的不同源性分组提出了疑问，认为对于使用R-Hyer-CVAD/MA方案化疗的MCL患者，MIPI并不能作为预测总生存时间的独立指标。van de Schans等[9]对Hoster等[7]提出的MIPI进行了补充，认为增加性别和B症状两个指标可提高MIPI对MCL患者总生存时间的预测效能；其研究结果显示，增加性别和B症状后，MIPI评分结果中低危组、中危组、高危组总生存时间的中位数分别为90、29、6个月。Budde等[10]对多个研究中心118例接受大剂量化疗及自体造血干细胞移植的首诊MCL患者进行分析发现，治疗后2.5年内MIPI评分结果中低危组、中危组、高危组总体生存率分别为96%、60%、32%，认为即使在自体造血干细胞移植前给予强化治疗也不能延长MCL患者总生存时间，认同MIPI评分。Hoster等[11]的最新研究结果证明，MIPI可独立地用于MCL患者治疗失败时间(TTF)的预测。

此外，Hoster等[7]还提出细胞增殖指数Ki-67可独立于MIPI对MCL患者进行总生存时间的预测，且其对总生存时间的预测效能较MIPI更好；Ki-67>40%提示疾病侵袭性强、可能需要高强度化疗，Ki-67<10%提示疾病相对表现为惰性，疾病发展较慢，患者生存时间长。李敏等[12]研究发现，Ki-67>40%提示MCL患者预后不良，增殖活跃的肿瘤细胞具有更强的侵袭生长能力及不良的临床生物学行为。在此基础上，2010年Geisler等[13]提出了套细胞淋巴瘤生物学预后指数(MIPIb)，该指数对普通化疗、强化治疗及自体造血干细胞移植患者(特别是高危患者)均具有较好的预测效能。另有研究表明，微小残留病变可作为MCL患者的独立预后指标[5]。

本研究结果显示，IPI评分结果中低危3例、低中危5例、高中危8例、高危5例，MIPI评分结果中低危6例、中危4例、高危11例，Kappa检验结果显示两者具有较好的一致性；但不同IPI评分MCL患者总生存时间存在明显差异，而不同MIPI评分MCL患者总生存时间无明显差异。因此，本研究并未发现MIPI较IPI对MCL患者总生存时间的预测效能更好，分析其原因可能与本组患者中部分有骨髓侵犯者外周血白细胞计数并未见相应增高有关，有待进一步研究。此外，本研究亦未发现有无B症状及有无骨髓侵犯的MCL患者总生存时间存在差异，可能与本研究样本量较小有关。本组患者中有骨髓侵犯者10例，骨髓侵犯发生率为47.6%，与国内外文献报道相似[3，6-7]。有骨髓侵犯的MCL患者老年多见，体能状态差，合并症多，化疗耐受性差，治疗效果差，生存期短，预后差，早期发现、早期治疗可能延长其生存时间。

总之，MCL兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征，骨髓侵犯多见，确诊时已多为Ⅲ～Ⅳ期，至今尚无有效的治愈方法，预后极差，早期发现、早期治疗有可能延长其生存时间。IPI与MIPI一致性较好，但本研究并未发现MIPI较IPI对MCL患者总生存时间的预测效能更好，进一步寻找MCL的细胞遗传学及分子生物学等预后指标，完善强化治疗方案及研究新的靶向治疗药物尤为迫切。

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13 Geisler CH,Kolstad A,Laurell A,et al.The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index(MIPI)is superior to the International Prognostic Index(IPI)in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation(ASCT)[J].Blood，2010，115(8)：1530-1533.