低渗非离子型造影剂对2型糖尿病及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病肾病患者肾功能的影响研究

刘春斌，李 凯，黄 松

近年来，随着造影剂在临床诊断和介入诊治技术中的广泛应用，造影剂肾病(CIN)已成为院内获得性急性肾损伤的第3大原因，其发生率为0.7%～20.0%[1-2]。研究表明，2型糖尿病(T2DM)是导致CIN的高危因素，T2DM患者CIN发生率为5%～30%[3]。但目前关于CIN的研究多集中于行冠状动脉造影时造影剂对肾功能的影响。本研究旨在探讨低渗非离子型造影剂对T2DM及Ⅰ～Ⅲ期糖尿病肾病(DN)患者肾功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年9月—2013年8月在广西医科大学第一附属医院行肾脏CT灌注成像检查的患者50例，其中T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN患者25例(观察组)，健康志愿者25例(对照组)。T2DM及DN的诊断均符合1999年WHO制定的糖尿病及DN诊断标准；排除标准：合并高血压、心脏病、严重肝肾功能不全患者，并发症酮症酸中毒、高渗性昏迷等患者，对碘剂过敏者，近10 d内曾行造影检查者。观察组中男13例、女12例，平均年龄(57.7±7.3)岁；对照组中男13例、女12例，平均年龄(56.7±7.0)岁，两组患者的性别、年龄具有均衡性。本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会审批，所有受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 肾脏CT灌注成像检查 所有受试者检查前禁食12 h，进行腹式呼吸训练，检查时取仰卧位，在平静腹式呼吸时以腹部为中心捆绑腹带，胸部、甲状腺及盆腔、生殖腺区域覆盖防护衣。两组受试者均选择肘前静脉径路，采用8号套管针及高压注射器注射低渗非离子型造影剂碘普罗胺注射液(优维显300，含碘300 mg/ml)50 ml，注射速度为4.0 ml/s；注射后延迟6 s选定右肾门水平为灌注层面进行扫描；采用标准水化方案进行充分水化，即灌注前及灌注后12 h静脉滴注0.9%氯化钠溶液，1 ml·kg-1·h-1。

1.3 观察指标 (1)CIN发生情况。CIN定义为使用造影剂后72 h内血肌酐水平较基线水平升高≥25%或绝对值升高≥44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)，并排除其他肾功能影响因素[2]。(2)灌注前及灌注后第1、3天空腹血糖、24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血尿酸。(3)估算肾小球滤过率(C-GFR)，根据CKD-EPI方程[4]进行估算：≤62岁女，C-GFR=144×(血肌酐/62)-0.329×0.993年龄；>62岁女，C-GFR=144×(血肌酐/62)-1.209×0.993年龄；≤80岁男，C-GFR=144×(血肌酐/80)-0.411×0.993年龄；>80岁男，C-GFR=144×(血肌酐/80)-1.209×0.993年龄。(4)造影相关并发症情况，包括造影剂急性变态反应、暂时性动脉痉挛、血肿、休克、喉头痉挛水肿、肺水肿等。

2 结果

两组受试者均未发生CIN。两组间比较，空腹血糖、24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐及C-GFR间差异均有统计学意义(P<0.05)，血尿酸间差异无统计学意义(P>0.05)；组内比较，除空腹血糖、血尿酸差异有统计学意义外，余指标差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。两组受试者均未发生造影剂急性变态反应、暂时性动脉痉挛、血肿、休克、喉头痉挛水肿、肺水肿等造影相关并发症。

表1 两组受试者观察指标比较

注：C-GFR=估算肾小球滤过率；与灌注前比较，*P<0.05；与灌注第1天比较，△P<0.05

3 讨论

DN是糖尿病的常见并发症之一，常伴有糖代谢紊乱及严重心血管并发症，治疗比较复杂。因此，探讨早期肾损伤的特征对于早期明确诊断、判断患者预后具有重要意义。目前，DN早期诊断的方法主要有3类：(1)实验室检查及生化指标、免疫指标检查，如尿微量蛋白系列测定等，24 h尿微量清蛋白是其中优先选择的诊断指标；(2)肾活检，但因其为有创性检查而限制了其在临床的应用；(3)影像学检查，如B超、CT灌注成像肾功能定量分析及MRI等。CT灌注成像作为一种评价器官组织血流灌注状态的影像学检查方法，随着硬件设备及相关软件的不断研发升级，已逐步应用于肾功能定量分析研究中。刘晓晟等[5]研究认为，肾脏CT灌注成像可以反映早期急性肾衰竭(ARF)的血流动力学变化；采用肾脏CT灌注成像对肾脏皮质肾小球的各异向分布进行量化分析可作为早期DN的敏感指标[6]。CT灌注成像用以评价器官组织的血流灌注状态，具有操作简单、数据采集时间短、空间分辨率高、重复性好等优点，有望成为早期DN的首选检查方法，但由于长期以来担心造影剂对肾功能的影响，即可能会导致CIN的发生而限制了其在临床上的应用。

目前认为，CIN的危险因素有高龄、慢性肾脏病、糖尿病、心力衰竭、高血压、血容量不足、大剂量造影剂及周围血管疾病等[7-8]，其中慢性肾功能不全和糖尿病是CIN最重要的危险因素[9]。肖丹等[10]进行的一项前瞻性研究表明，T2DM患者CIN发生率为15%。大部分基于冠状动脉造影患者的研究表明，高龄(≥60岁)〔RR=8.80，95%CI(1.12，16.26)〕、术前eGFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1〔RR=8.28，95%CI(6.47，8.59)〕、造影剂剂量≥180 ml〔RR=4.960，95%CI(1.586，13.584)〕是CIN的危险因素；在糖尿病患者中，造影剂剂量每增加100 ml，其CIN发生率增加30%[7，11]。但冠状动脉造影剂使用剂量较大，而肾脏CT灌注成像使用的多是非离子型和低渗造影剂且剂量较小。既往研究认为CIN是由于造影剂引起肾小管和血管内皮细胞凋亡、坏死所致，但近年实验研究和临床研究表明，离子型和高渗造影剂可导致肾小管和血管内皮细胞的凋亡、坏死，而非离子型和低渗造影剂并不会引起肾小管和血管内皮细胞的凋亡、坏死[12]。水化治疗可以拮抗肾素-血管紧张素系统，降低造影剂血液浓度，增加尿量，减轻肾小管阻塞及肾脏缩血管物质的生成，减轻肾脏髓质缺血，可直接减轻造影剂对肾小管细胞的毒性[13]。本研究中，观察组患者年龄48～67岁，平均(57.7±7.3)岁，年龄≥60岁者11例；灌注前C-GFR为24.36～112.46 ml·min-1·(173 m2)-1，平均为(71.58±30.08)ml·min-1·(173 m2)-1，灌注前C-GFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1者9例。排除合并高血压、心脏病、严重肝肾功能不全患者，并发酮症酸中毒、高渗性昏迷等患者，对碘剂过敏者，近10 d内曾行造影检查后，采用低渗非离子型造影剂碘普罗胺注射液进行肾脏CT灌注成像检查，灌注前及灌注后12 h静脉滴注0.9%氯化钠溶液进行充分水化，研究结果显示，观察组患者无一例出现CIN，灌注前后比较，除空腹血糖、血尿酸有统计学差异外，24 h尿微量清蛋白、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐及C-GFR间均无统计学差异，说明在做好病例筛选及充分水化治疗的基础上，采用低渗非离子型造影剂对T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN患者进行肾脏CT灌注成像检查对其肾功能无明显影响，是比较安全的。

研究表明，造影前使用抗氧化剂维生素C[14-15]、碳酸氢钠碱化治疗[16]、水化疗法联合前列地尔静脉滴注[17]可有效预防CIN的发生。对于高危糖尿病患者，行肾脏CT灌注成像检查前可有针对性地增加预防措施，以期最大限度地减少CIN的发生。而为了降低CIN的发生，造影剂的选择亦值得探讨。一项荟萃分析结果表明，采用动脉注射造影剂时，等渗型造影剂较低渗型造影剂更能明显降低CIN发生的风险，而采用静脉注射造影剂时，二者无明显差异[18]。一项包括129例糖尿病伴慢性肾病患者的研究结果显示，非离子型等渗造影剂的肾毒性较低渗型造影剂小[19]。Mitchell等[20]对100例患者采用等渗型造影剂进行CT血管造影检查，结果显示9例患者发生CIN，其中7例患者检查后第7天血肌酐恢复正常。本研究采用低渗非离子型造影剂碘普罗胺注射液进行肾脏CT灌注成像检查，结果显示两组受试者无一例发生CIN。Mitchell等[20]研究中患者血肌酐水平为83～333 μmol/L，造影剂剂量为100 ml，本研究中受试者血肌酐水平为65～235 μmol/L，造影剂剂量为50 ml。Thomsen等[21]将301例灌注前eGFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1的患者随机分为静脉注射等渗造影剂组(等渗组)与静脉注射低渗造影剂组(低渗组)，结果显示等渗组CIN发生率为4.7%，而低渗组并无一例发生CIN；本研究观察组中9例灌注前C-GFR<60 ml·min-1·(173 m2)-1的患者均未发生CIN。因此，笔者分析认为造影剂的渗透压高低可能并非引起CIN的主要因素，CIN的发生与多种因素有关，可能与灌注前肾功能及造影剂剂量有很大关系，但本研究样本量较小，观察时间较短，所得结论还需在今后进一步研究证实。

研究表明，进行CT增强扫描检查时亦可能引起CIN，但引起肾损伤的因素众多、复杂，CIN是否完全由造影剂引起还存在争议。芝加哥西北大学纪念医院的Vahid Yaghmai博士在2012美国伦琴射线学会(ARRS)年会上对糖尿病病史是造影剂肾毒性最危险因素之一的观点提出质疑。Vahid Yaghmai博士所率领的团队进行了一项共纳入2 404例患者的研究，结果显示糖尿病病史不是肾功能降低的独立预测因子，而进行CT增强扫描前准确测定eGFR则有助于更准确地确定高危患者[22]。国外研究表明，引起肾小管和血管内皮细胞受损的因素主要与血流动力学改变、血脂代谢异常和糖代谢异常有关，但目前并不清楚冠脉动脉造影和静脉使用造影剂所致CIN发生率方面存在差异的机制(静脉使用造影剂所致CIN发生率远低于冠状动脉造影)；多排螺旋CT(MDCT)扫描所致CIN发生率与其他疾病导致的肾功能异常发生率接近[23]。肖丹等[10]进行的一项前瞻性研究也提示，高血压、急性冠脉综合征是CIN的独立危险因素，而并未发现糖尿病是CIN的独立危险因素。

综上所述，T2DM及Ⅰ～Ⅲ期DN并非肾脏CT灌注成像检查的绝对禁忌证，在做好病例筛选及充分水化治疗的基础上，采用低渗非离子型造影剂对其进行肾脏CT灌注成像检查是比较安全的，对患者肾功能无明显影响，不会增加CIN发生风险。但本研究未纳入Ⅳ～Ⅴ期DN患者，且样本量较小，观察时间较短，采用低渗非离子型造影剂进行肾脏CT灌注成像检查的适用范围及对被检查者长远肾功能的影响仍有待于后续临床研究进一步观察。

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