隐原性与继发于结缔组织病的机化性肺炎的临床特征及预后对比分析

张 梅，赵云峰，骆益民，王忠江，刘磷琛，杨 远，王西华，林 勇

机化性肺炎(organizing pneumonitis，OP)最早在1983年由Davison等[1]描述其病理学特征，认为是间质性肺病的一种，表现为肺泡腔内及细支气管管腔内有成纤维细胞和松散的结缔组织呈息肉状延伸。多种病因在病理上可呈现为OP，其中一部分继发于结缔组织病(connective tissue disease，CTD)，称为继发于结缔组织病机化性肺炎(CTD-OP)；当原因不明时，称为隐原性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonitis,COP)。CTD-OP与COP的临床特征及预后是否相同，国内目前报道较少。本研究旨在对比分析COP与CTD-OP的临床特征及预后，为临床诊断和治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用回顾性研究，选取2006年2月—2012年1月收住于东南大学附属中大医院并经病理确诊的OP患者37例，其中男14例，女23例；年龄31～76岁，平均(54.9±9.2)岁。纳入标准:(1)胸部影像学检查有沿支气管分布的结节、团块、实变、斑片影、磨玻璃影、线样或网格样改变；(2)临床资料完整，有免疫学、肺功能、动脉血气分析结果；(3)组织病理结果证实为OP；(4)随访至少18个月。排除标准：(1)临床资料不完整；(2)在治疗随访过程中失访、退出；(3)经抗感染治疗有效或能明确尘肺、中毒性或药物性肺损伤和放射等已知原因所致的间质性肺疾病。患者均签署知情同意书，并经本院伦理学委员会通过。

1.2 研究方法及观察指标 分析患者临床资料，均有病理诊断，其中29例经纤维支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy,TBLB)、5例CT引导下经皮肺活检、3例经开胸肺活检获得病理组织学标本。复习所有患者的临床症状〔全身症状(发热、畏寒、乏力)、呼吸道症状(咳嗽、咳痰、气促或呼吸困难)〕、免疫学检查指标〔C反应蛋白(CRP)、抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)〕、肺功能检查指标〔第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%)、肺总量占预计值百分比(TLC%)、残气量占预计值百分比(RV%)、第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%)〕、动脉血气分析指标〔动脉血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)、肺泡-肺动脉氧分压差〔P(A-a)O2〕和胸部高分辨率CT(HRCT)扫描结果，结合典型的OP组织病理表现，经有经验的呼吸科、风湿科、放射科及病理科医生会诊后，剔除5例因药物、放射性治疗或感染所致的OP患者，最终纳入32例作为研究对象。并将研究对象分为COP组(14例)及CTD-OP组(18例)，CTD-OP组中，干燥综合征6例，皮肌炎/多发性肌炎4例，类风湿关节炎5例，重叠综合征3例。

1.3 治疗方法 (1)激素治疗：常规甲泼尼龙40 ～80 mg/d，静脉注射3～14 d减量后改成口服泼尼松30～40 mg/d；病情进展凶险或急性起病者可选择用甲泼尼龙500～1 000 mg/d静脉冲击治疗3～5 d，继而迅速减量至口服泼尼松维持治疗，疗程3～12个月；一旦病情有反复迹象，立即调整激素剂量。(2)激素疗效差时联合免疫抑制剂治疗。(3) 氧疗或机械通气(用于低氧血症或呼吸衰竭者)。(4) 对症、支持疗法。

1.4 预后评价 预后评价标准[2]：(1)痊愈：全身或呼吸道症状完全消失，肺功能及动脉血气分析恢复正常，胸部HRCT提示团块、斑片或实变、网格等阴影完全或基本吸收、消散，在停用激素后的随访中未再出现新的症状或影像学异常表现；(2)改善：呼吸道症状好转，肺功能检查提示FVC%较治疗前增加>10%，DLCO%较治疗前增加15%，胸部HRCT仍有部分阴影未吸收；(3)复发：在停用激素后的随访中胸部HRCT发现肺部新的团块、实变或斑片状等阴影或不伴临床症状；(4)恶化及死亡：入院1个月内，虽经大剂量激素及抗感染治疗，临床症状仍有进展，同时伴有肺功能、动脉血气的恶化，或伴有胸部影像学病变进展或死亡。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者的年龄、呼吸困难发生率、PaO2/FiO2及CRP比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；CTD-OP组的女性比例、RF阳性率、ANA阳性率均高于COP组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组患者治疗前后肺功能及动脉血气分析指标的比较 两组间FEV1%、FVC%、TLC%、RV%、FEV1/FVC、DLCO%、PaO2、PaCO2、P(A-a)O2分别在治疗前和治疗后比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。组内比较显示，治疗前两组患者的FEV1%、FVC%、TLC%、RV%、FEV1/FVC、DLCO%、PaO2、P(A-a)O2与治疗后比较，差异均有统计学意义(P<0.05， 见表2)。

2.3 两组患者治疗方案比较 两组患者均使用皮质激素治疗；两组皮质激素联合免疫抑制剂治疗、激素冲击治疗的采用率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗疗程比较，差异亦无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.4 两组患者预后比较 30例出现呼吸困难、咳嗽、发热等症状的患者均有不同程度好转,总有效率为93.8%。两组的预后情况比较，差异有统计学意义(u=-2.080,P=0.038)。COP组的痊愈率(50.0%)高于CTD-OP组(16.7%)，复发率(7.1%)低于CTD-OP组(38.9%)，差异有统计学意义(χ2=4.17、4.20，P=0.04、0.03，见表4)。

2.5 两组患者胸部HRCT及病理表现 胸部HRCT表现为：(1)CTD-OP患者双肺实变影、双肺多发性斑片状实变影,大小不等,边缘不清或实变含气影(见图1A)；弥漫性大小不等的斑片状影、弥漫性网状及细小结节状间质性病变影同时混合(混合影)。(2)COP患者肺内见肿块样改变(肿块影)，多位于双肺下叶胸膜下(见图1B)。病理表现为：病变主要位于呼吸性细支气管以下的小气道和肺泡腔内,肺泡结构没有明显破坏，主要病变是在小气管和肺泡腔内有息肉状的肉芽组织增生,部分患者同时伴有呼吸性细支气管内息肉样肉芽组织填塞(见图2)。

表1 两组患者临床临床资料比较

注：*为t值；PaO2/FiO2=氧合指数，RF=类风湿因子，ANA=抗核抗体，CRP=C反应蛋白

表2 两组患者治疗前后肺功能及动脉血气分析指标的比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；FEV1%=第1秒用力呼气容积占预计值百分比，FVC%=用力肺活量占预计值百分比，TLC%=肺总量占预计值百分比，RV%=残气量占预计值百分比，FEV1/FVC=第1秒用力呼气容积/用力肺活量，DLCO%=一氧化碳弥散量占预计值百分比，PaO2=动脉血氧分压，PaCO2=二氧化碳分压，P(A-a)O2=肺泡-肺动脉氧分压差；1 mm Hg=0.133 kPa

注：图1A为CTD-OP，图1B为COP

图1 OP患者胸部HRCT扫描结果

Figure1 Chest HRCT results of OP patients

注：图2A为CTD-OP患者TBLB肺组织，图2B为COP患者左肺下叶背段TBLB肺组织

图2 OP患者肺组织病理检查结果

注：*为t值，-为无检验统计值

表4 两组患者预后比较(例)

3 讨论

COP的诊断主要依靠病理学检查,相应的临床-放射-病理学定义是指没有明确的致病原(如感染)或其他临床伴随疾病(如结缔组织疾病)的情况下出现的OP，其病因不明，男女发病率相当,年龄在50～60岁[3]。亚急性起病,表现为发热、刺激性咳嗽、乏力、食欲减低和体质量下降，气促症状较轻，上述所有症状在数周内进展[4]。影像学表现为多发片状影，肺周边部及双肺多见，可伴有支气管充气征及游走现象[5]。病变也可呈磨玻璃样或结节样，肺功能表现轻至中度限制性通气功能障碍，DLCO降低[6-7]。CD4+/CD8+比值明显降低，患者红细胞沉降率和CRP明显增高，白细胞总数正常，中性粒细胞可轻度增高[3]。

OP并非独立的疾病，在CTD中几乎所有的疾病都可并发OP，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、干燥综合征、皮肌炎/多发性肌炎、硬皮病、强直性脊柱炎、风湿性多肌痛、白塞病等[8]，本研究中在并发OP的CTD中，多见于干燥综合征、类风湿关节炎、皮肌炎/多发性肌炎、重叠综合征。Tazelaar等[9]报道15例皮肌炎/多发性肌炎合并肺间质病中有6例为OP，其中2例OP先于肌炎/多发性肌炎1～6个月，提示OP可以作为CTD患者的首发临床表现。

两种不同病因引起的OP早期的临床表现是否存在差异，国内外报道较少。Yoo等[2]的研究发现，CTD-OP早期的临床症状为亚急性起病，发热、咳嗽、咳痰，活动后气促，抗感染治疗无效，肺功能检查显示为中度限制性通气功能障碍，COP早期也呈上述起病过程及临床表现，两组患者的免疫学检查，如RF阳性率和CRP无明显差异。方芳等[10]和Jara-Palomares等[11]的研究提示，CTD-OP与文献报道的COP胸部HRCT表现(特征性的X线游走性、斑片状肺泡浸润影，与疏松网状、不规则的线状阴影及结节状阴影)无明显差异,需结合临床表现和病理变化才能诊断。本研究结果显示，CTD-OP组患者治疗前肺功能均表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍，动脉血气分析显示轻度低氧血症，与COP比较无明显差异；两组患者的年龄、呼吸困难发生率、CRP比较也无差异。提示炎性反应可能在CTD并发OP的过程中发挥一定的作用。本研究还发现，COP组部分患者ANA及RF阳性，与施举红等[12]报道的18例COP患者中发现5例出现免疫学指标阳性结果类似。提示血清免疫学异常不是CTD-OP的特异表现。

COP在临床上对糖皮质激素治疗反应良好[13]，目前激素的用法及应用期限尚无统一标准[3]。糖皮质激素的起始剂量为0.75 mg·kg-1·d-1,2～4周后减量,总疗程在6～12个月,激素减量或停药后可能出现复发[14-15]。病情较重者,治疗初期可给予甲泼尼龙短期静脉注射[16]。因本研究经组织病理确诊的OP均为住院患者，病情相对较重，故起始激素治疗选用甲泼尼龙短期静脉注射。曹敏等[17]报道2例继发于皮肌炎/多发性肌炎的OP患者，在大剂量激素治疗下仍出现呼吸困难加重，肺部出现爆裂音，影像学上肺实质变性在短期内迅速扩大，提示尽管二者在病理上表现一致，但是预后仍有差异。国外文献显示，在对3个医疗中心的101例OP患者的预后情况进行分析时发现，对糖皮质激素、激素联合免疫抑制剂、大剂量激素冲击治疗的治疗方案选择，COP与CTD-OP无差异，但是在后期的随访中发现，COP的痊愈率高于CTD-OP，复发率低于CTD-OP[2]。本研究也发现，两组患者采用的治疗方案无明显差异，但随访过程中COP组的痊愈率高于CTD-OP组，复发率低于CTD-OP组。

综上所述，无论是对COP还是CTD-OP的诊断，均需要临床-病理-影像密切结合。尽管确诊需要组织病理学结果，早期临床症状及影像学表现无差异，但定期随访发现CTD-OP患者在停药后复发率高于COP患者。提示对于病理诊断为OP的患者，定期随访很有必要，一方面需观察肺部病灶的吸收及时调整激素剂量，另一方面需要定期复查免疫学指标，以减少漏诊及误诊率。

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