成人特发性肺含铁血黄素沉着症的诊治分析：附病例报道

孙贝贝，吴纪珍，马利军

特发性肺含铁血黄素沉着症(IPH)又称特发性肺褐色硬变综合征，临床多表现为无确切原因的缺铁性贫血、反复慢性咯血及弥漫性肺实质浸润。本文报道了1例成年女性IPH患者，其发病典型、临床特点具有代表性，现对其诊疗过程进行分析，同时总结分析了国内外的相关文献，以提高对成人IPH的理解与认知。

1 病例简介

患者，女，58岁，农民，3年前无明显原因出现咯血，鲜红色，每次5～10 ml,伴咳嗽、咳痰，偶有发热，无胸痛、喘息、闷气、呼吸困难等，于当地医院完善CT检查示“双肺弥漫性病变”，给予头孢类抗生素后好转；但此后间断反复发作，半个月前无特殊诱因再次出现以上症状，咯血量较大，每日约300 ml,伴发热，体温37.0～38.0 ℃，伴胸闷、呼吸困难，端坐位呼吸。于外院按肺部感染给予头孢曲松联合左氧氟沙星治疗7 d，效果差，呼吸困难加重转入我科。既往史无特殊，无结核、支气管扩张症、冠心病等病史，无药物及特殊食物过敏史，无类似疾病家族史。查体双肺呼吸音低，可闻及广泛的湿性啰音，心脏查体无异常，腹平软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。余系统检查未见异常。实验室检查：红细胞计数2.21×1012/L,血红蛋白70 g/L,血细胞比容(HCT)19.2%,pH 7.505,血氧分压(PaO2)53.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),二氧化碳分压(PaCO2)55.6 mm Hg,血氧饱和度(SaO2) 90.2%〔鼻导管吸氧，吸氧浓度(FiO2)30%〕。肝、肾功能正常。抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗可溶性抗原抗体(ENA)谱全套、肿瘤标记物、痰培养及病理无异常。尿常规和便常规均无异常。结核抗体、结核菌素试验(PPD)阴性。肝、胆、胰、脾、双肾、子宫附件及心脏彩超均无阳性发现。肺部CT示双肺透亮度弥漫性减低，呈毛玻璃样改变，双肺内见弥漫片状密度增高影，纵隔内可见多发结节状肿大淋巴结影(见图1)。气管镜活检组织病理检查示：肺组织内肺泡腔部分融合扩张，普鲁士蓝染色阳性(见图2)，腔内见较多含铁血黄素细胞，灶性肺泡上皮增生，间隔增宽，纤维组织增生，碳尘沉积，可见慢性炎性细胞浸润(见图3)。依据病史、症状、体征及实验室检查结果排除结缔组织病、肿瘤、结核、寄生虫感染、心血管疾病及过敏性肺泡炎等可导致弥漫性肺出血的相关疾病，确诊为IPH。给予甲泼尼龙40 mg，3次/d，静脉注射，维持10 d，患者呼吸衰竭及咯血症状较前明显好转；此后逐渐减量至40 mg，1次/d，静脉注射，患者仍反复咯血，后联合硫唑嘌呤100 mg，1次/d，口服。治疗2周后患者咳嗽、咳痰、咯血及呼吸症状明显好转，肺部CT亦提示片团状渗出影较前明显吸收。出院后改用泼尼松50 mg,硫唑嘌呤50 mg，1次/d，口服。门诊随访2个月病情稳定。

图1 肺部CT表现

图2 肺泡上皮细胞(普鲁士蓝染色，×400)

图3 肺泡上皮细胞(HE染色，×400)

2 讨论

IPH是一种罕见的临床疾病，其发病率极低，流行病学数据不详，一项瑞典的回顾性分析显示该病在近20余年内的年发病率约为0.24/1 000 000[1]，同时一项日本的回顾性研究提示其年发病率约为1.23/1 000 000[2]。到目前为止，有相关文字报道的IPH患者不超过600例，导致无法对该病进行大规模有效的前瞻性研究，致使临床医师对该病的发病机制、发生演变规律及预后评估缺乏系统的认识。该病80%发生于婴幼儿，成人IPH仅占20%，但成人患者是未得到及时确诊的儿童期发病患者还是后天获得性IPH尚无法进一步确认。IPH的性别分布在婴幼儿患者中无明显差别，但成人男性略多于女性[3-4]。有报道显示IPH具有家族聚集性[5-9]，进一步提示该疾病的发生与遗传或环境因素密切相关。

2.1 发病机制 IPH的发病机制至今仍未明确，很多研究者提出不同的机制假说，这些假说均强调了肺泡上皮细胞在该病发生发展中的作用。

2.1.1 基因学说 已有国外学者报道了IPH 的家族聚集性，这些研究结果提示基因与遗传因素在IPH发病过程中可能通过特定环境起作用[10-13]。基因研究的进展及最新发现会使IPH发病机制变得明朗。

2.1.2 自身免疫学说 有学者在电镜下发现IPH患者肺泡上皮细胞内有空泡形成、肺泡毛细血管基底膜局灶性增厚及断裂，由此提出自身免疫学说[14-19]。也有学者提出此学说是基于循环系统中免疫复合物的存在[20],但至今未发现IgA在基底膜沉积及其他免疫复合物损伤肺泡毛细血管基底膜的证据，因此该理论在学术界仍存在较大争议[21-22]。IPH患者急性期的血清可以使正常人血液中嗜碱粒细胞组胺释放活性增加，而接受治疗后处于稳定期的血清却无此现象，同时发现血清中分子量<100 kDa的物质可以使嗜碱粒细胞的组胺释放活性增加，≥100 kDa的物质无此功能，因此Tedeschi等[14]提出IPH患者免疫系统激活导致的肺泡损伤可能是细胞因子的作用，而不是免疫球蛋白的作用，但具体为何种细胞因子目前尚不清楚。虽然目前用免疫组织化学方法检测肺部相应的免疫物质并无有价值的发现，但却发现另外一个现象，在确诊的生存期>10年的IPH患者中，有1/4的患者之后患上自身免疫病[23-25]，一些学者考虑这可能与肺泡内中性粒细胞的长期存留刺激有关[26]。

2.1.3 过敏理论学说 研究者在IPH患儿血浆中发现抗牛乳的抗体，并由此提出了IPH可能与机体对牛奶中某些成分发生系统性过敏反应有关的假说[27-29]。但之后的学者就此进行更深入的研究时未再发现类似的结果[20]。查阅文献，目前已报道的同时发生IPH与腹腔疾病的病例共有10例，这些患者停用碳水化合物进食后病情完全缓解。由于相关报道极少，过敏因素是否为IPH发病的机制之一仍需探讨。

2.1.4 环境学说 Cassimos等[7]和Kayser等[30]学者提出IPH的发病可能与接触杀虫剂有关，但此理论一直未得到论证。也有一系列的研究提出IPH的发病与接触真菌有关，尤其是葡萄穗霉菌。这些假设指出一种叫trichotecens的真菌毒素，作为一种潜在的蛋白合成阻滞剂，在肺泡膜生成过程中阻断细胞膜下新生血管的生长发育，导致肺泡极易出血[31-35]。在动物实验研究中，接受葡萄穗霉菌毒素的动物发生肺泡出血同时伴有显著的炎性反应，这也进一步论证了用糖皮质激素经验性治疗IPH的可行性与有效性。其他真菌菌属如链格孢属、曲霉菌属、青霉属和木霉菌属等也与IPH发病相关，但具体机制尚不明确。

2.1.5 代谢学说 机体铁代谢异常可能导致IPH发生[36]。人体的铁主要贮存于网状内皮系统，但其在铁代谢平衡中的作用尚未被阐明。组织中巨噬细胞在吸收外源性铁离子、降解衰老红细胞及再加工吞噬后的血红蛋白铁的过程中作用是不一样的。将从循环系统中单核吞噬细胞系统分离出来的巨噬细胞进行体外培养后发现，其对衰老红细胞的处理能力是肺巨噬细胞的6倍。而且，肺泡巨噬细胞不能像其他巨噬细胞那样有效处理及释放铁离子。这些归因于肺泡巨噬细胞缺乏血红素氧合酶，血红素氧合酶是血红蛋白降解的限速酶，其在巨噬细胞吞噬血红蛋白后诱导分泌，并在处理血红蛋白的过程中发挥重要作用[37]。肺泡巨噬细胞中的含铁量可以通过细胞化学法、色度法以及粒子激发X线发射技术来进行具体定量[38-39]。肺脏中铁的来源主要有以下3个途径：(1)循环系统中的铁与转铁蛋白结合，表达D71或转铁蛋白受体细胞如B淋巴细胞、T淋巴细胞和肺泡巨噬细胞识别转铁蛋白携带的铁离子并发挥相关作用。(2)长期吸入烟雾及含金属粉尘的颗粒。(3)肺泡出血后肺内红细胞代谢产物。在弥漫性肺泡出血中，肺泡巨噬细胞短时间内聚集大量铁，与胞质内的铁蛋白相结合，使其快速达到饱和，但同时细胞外铁不能与转铁蛋白相结合，由此导致一系列氧化应激损伤。此外大量游离铁离子在肺泡中沉积，游离铁离子诱导毒性较弱的活性氧簇如过氧化氢产生活性羟自由基，反复氧化应激损伤肺泡上皮，导致肺间质纤维化[40-41]。同样的理论也出现在国外学者对肺移植后纤维化的相关报道中[42]。

2.2 临床症状 婴幼儿IPH患者中，生长发育迟缓与贫血是其主要临床症状，咯血并不多见；而在成人患者中，IPH的临床表现多种多样[43]，如大咯血、慢性咳嗽、呼吸困难、反复间断少量咯血、无原因乏力，甚至仅出现无症状贫血。

临床过程包括两个阶段：第一个阶段为IPH急性发作加重期，此阶段因肺泡活动性出血导致。其主要症状包括咳嗽、咯血、呼吸困难，严重时出现呼吸衰竭。基本上所有的IPH成年患者出现过咯血症状；第二个阶段为慢性进展期，此阶段患者以上症状逐步好转，病情相对稳定。每个阶段的持续时间及两者的切换点依据患者病情而异至今尚无规律可循。

在IPH 病情演变的不同阶段中临床症状也有较大差别。IPH的特征性症状大多出现在急性发作加重期，如咳嗽、咯血、呼吸困难、重度贫血、呼吸衰竭等；而慢性进展期则多表现为一些消耗性疾病的非特异性症状，如面色苍白、消瘦、发育迟滞、肝脾肿大等；有一部分患者甚至没有任何症状。已出现肺间质纤维化的患者可出现杵状指，双肺可闻及对称性velcro啰音。

2.3 实验室检查 常规生化指标的检测有助于诊断IPH及判断病情严重程度。血常规多提示小细胞低色素贫血〔平均红细胞血红蛋白量(MCH)<27 pg,平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)<32%,平均红细胞体积(MCV)<80 fl〕,血小板及白细胞计数无异常。其他生化检测提示肝功能、肾功能、凝血功能均正常。炎性指标如C反应蛋白、乳酸脱氢酶等可正常或升高，多无特异性。铁代谢测定提示转铁蛋白饱和度降低(<15%),但血清铁蛋白正常，这是因为IPH患者肺泡内铁蛋白合成及吸收入血增多，不影响铁在体内的沉积。骨髓活检表现为增生活跃或明显活跃，以红系增生为主，粒系、巨核系无明显异常，髓内贮存铁减少[3,12]。

痰检结果的特异度较差，但因其操作简便，仍是临床重要的检测手段。实验室多采用HE染色及普鲁士蓝染色来发现痰液中的红细胞及含铁血黄素巨噬细胞，以此明确肺泡内出血。值得注意的是，若患者无自主排痰，不建议行诱导痰检测，因为对IPH患者行此操作可能会加重病情。经支气管镜行病变部位的支气管肺泡灌洗(BALF)相对于痰检而言对IPH具有更好的临床诊断价值[44-46]，有研究显示，IPH患者的BALF中较典型的细胞有完整红细胞、含铁血黄素巨噬细胞，偶可见少量中性粒细胞[26]。

肺功能测定常提示不同程度的限制性通气功能障碍，IPH慢性期一氧化碳弥散量(DLCO)下降或正常，急性期时升高[47]。此外肺功能亦能提示部分IPH患者静息或劳力状态下呼吸功能不全。

IPH的影像学改变并无特征性，依据疾病分期的不同显示不同的特征。在急性期，肺部X线表现为片团状、絮状渗出影，肺部高分辨CT(HRCT)可见毛玻璃样渗出，病变多位于双肺下叶。慢性期可见渗出性病变吸收，出现粟粒状、结节状、网状等间质性改变，同时可见到不同程度的纤维化改变[48-49]。HRCT相对于X线来说在识别病变的范围及性质方面有更大优势，应在IPH的临床诊断中广泛应用。

2.4 诊断 确诊IPH时首先应通过上述临床表现及实验室检查获得弥漫性肺泡出血的证据，其次需排除其他可能导致弥漫性肺泡出血的疾病。IPH的诊断过程中需特别强调排除性诊断的重要性，这直接影响到IPH的治疗选择与预后。完善组织病理活检，排除肉芽肿、毛细血管炎、血管炎以及其他肺部器质性疾病。通过HE染色、免疫荧光染色及免疫组化等特殊实验室技术发现免疫球蛋白沉积及免疫复合物的形成，此外，ANA、ENA谱、anti-dDNA、ANCA、抗磷脂抗体等自身免疫疾病指标的检查也应充分完善，以排除相关性疾病。支气管镜检查是目前临床上被广泛认可的获取组织病理学标本的方法，必要时也可行胸腔镜甚至开胸肺活检以获取更有意义的组织学标本。

病理诊断在IPH的确诊中起着至关重要的作用。由于反复大量铁离子沉积及肺纤维化改变，IPH患者肺脏大体解剖可见其外观呈棕色，质地变硬，因此，IPH既往被形象地称为“特发性肺褐色硬变综合征”。光学显微镜下可见肺泡壁增厚，肺泡Ⅰ型上皮细胞和Ⅱ型上皮细胞均肥大增生，随着病情进展，可见到不同程度的胶原蛋白沉积。电镜下可清晰见到肺泡上皮细胞水肿，基底膜增厚伴局部断裂，但基底膜内并无电子复合物沉积。IPH的病理诊断需强调3个重要特征[3,15,17,21-22,43]：(1)远端支气管及肺泡内可见到完整或轻微受损红细胞；(2)普鲁士蓝染色可见大量噬铁细胞(含铁血黄素巨噬细胞)；(3)无局灶或广泛平滑肌细胞增生，无血管畸形、恶性肿瘤、肺梗死、血管炎、肉芽肿性炎及感染等相关病理依据。

2.5 治疗 目前被国内外学者认可并被临床广泛采纳的治疗方案是糖皮质激素的全身应用，研究数据显示在IPH急性发作期及时足量应用糖皮质激素可以有效控制症状，显著降低死亡率[3-4,12]，但在IPH慢性期应用激素的疗效至今仍无统一意见及确切依据。目前临床上推荐的全身应用糖皮质激素的起始剂量小于1 mg·kg-1·d-1，泼尼松龙维持治疗2个月，直至新的肺泡弥漫性出血停止，若症状无反复，激素逐渐减量至停用。临床研究数据显示给予IPH患者口服糖皮质激素维持治疗可以减少急性发作次数，延缓间质纤维化进程，降低死亡率[21,50-51]。也有临床学者提出吸入糖皮质激素的临床价值并不确切[52-54]。此外，其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、羟氯喹、环磷酰胺、甲氨蝶呤也在临床中多有应用，但已有数据的疗效报道并不一致。目前临床上应用较多的是硫唑嘌呤[55]。在糖皮质激素难以控制或激素依赖致减量或停药困难的患者中联合应用硫唑嘌呤，目前可能是最佳的治疗方案。本例患者在全身应用甲泼尼龙的减量过程中出现病情反复，及时联合硫唑嘌呤获得了较满意的疗效。

对于晚期IPH致严重慢性呼吸衰竭的患者，国外学者提出并尝试应用肺移植。但已报道的2例肺移植患者在移植后均出现了IPH的急性发作及反复[56-57]。因此肺移植在IPH中的治疗价值被质疑，但同时也从一个新的角度论证IPH应属于免疫系统疾病。

由于缺乏IPH大规模前瞻性研究，IPH患者的短期及长期预后至今仍不确切。已有的小样本回顾性研究认为IPH平均生存期为2.5年，但也有学者提出长期小剂量激素或其他免疫抑制剂治疗可改善预后，使86%的患者获得至少5年的生存期[52]。IPH死亡原因多为大量肺泡出血导致的急性呼吸衰竭或长期严重肺间质纤维化导致的肺源性心脏病及慢性呼吸衰竭。相对于儿童及青少年，成人的患病率低，病情相对较轻，病程较长，预后相对较好,但由于临床医师对成人IPH认识不全面常导致漏诊、误诊，滥用抗生素以致延误病情致使患者病情恶化，到目前为止对IPH发病机制的研究仍处于假说阶段，无特异性治疗方案，因此内科医师尤其是呼吸专科医师应在该病的接诊及随访过程中高度重视。

1 Kjellman B,Elinder G,Garwicz S,et al.Idiopathic pulmonary haemosiderosis in Swedish children[J].Acta Paediatr Scand，1984，73(5):584-588.

2 Ohga S,Takahashi K,Miyazaki S,et al.Idiopathic pulmonary haemosiderosis in Japan:39 possible cases from a survey questionnaire[J].Eur J Pediatr，1995，154(12):994-995.

3 Soergel K,Sommers SC.Idiopathic pulmonary hemosiderosis and related syndromes[J].Am J Med，1962，32(4):499-511.

4 Bronson SM.Idiopathic pulmonary hemosiderosis in adults:report of a case and review of literature[J].Am J Roentgenol，1960，83:260-273.

5 Beckerman RC,Taussig LM,Pinnas JL.Familial idiopathic pulmonary hemosiderosis[J].Am J Dis Child， 1979，133(6):609-611.

6 Thaell JF,Greipp PR,Stubbs SE,et al.Idiopathic pulmonary hemosiderosis:two cases in a family[J].Mayo Clin Proc,1978,53(2):113-118.

7 Cassimos CD,Chryssanthopoulos C,Panagiotidou C.Epidemiologic observations in idiopathic pulmonary haemosiderosis[J].J Pediatr，1983，102(5):698-702.

8 Choremis CB,Messaritakis JM,Karpouzas JG.Idiopathic pulmonary haemosiderosis[J].Lancet，1965，286(7410):499.

9 Matsaniotis N,Karpouzas J,Apostolopoulou E,et al.Idiopathic pulmonary haemosiderosis in children[J].Arch Dis Child，1968，43(229):307-309.

10 Beckerman RC,Taussig LM,Pinnas JL.Familial idiopathic pulmonary hemosiderosis[J].Am J Dis Child,1979,133(6):609-611.

11 Thaell JF,Greipp PR,Stubbs SE,et al.Idiopathic pulmonary hemosiderosis:two cases in a family[J].Mayo Clin Proc,1978,53(2):113-118.

12 Ali A,Milman N,Clausen PP.Idiopathic pulmonary haemosiderosis.Favourable effect of corticosteroids in two women aged 16 and 55 years[J].Eur Respir Topic,1998,4:53-57.

13 Breckenridge RL Jr,Ross JS.Idiopathic pulmonary hemosiderosis:a report of familial occurrence[J].Chest,1979,75(5):636-639.

14 Tedeschi A,Lorini M,Giannini S,et al.Serum histamine-releasing activity in a patient with idiopathic pulmonary hemosiderosis[J].Allergy Immunopathol,2001,29(6):281-283.

15 Yeager H Jr,Powell D,Weinberg RM,et al.Idiopathic pulmonary hemosiderosis:ultrastructural studies and responses to azathioprine[J].Arch Intern Med,1976,136(10):1145-1149.

16 Dolan CJ,Srodes CH,Duffy FD.Idiopathic pulmonary hemosiderosis.Electron microscopic,immunofluorescent,and iron kinetic studies[J].Chest,1975,68(4):577-580.

17 Corrin B,Jagusch M,Dewar A,et al.Fine structural changes in idiopathic pulmonary hemosiderosis[J].J Pathol,1987,153(3):249-256.

18 Gonzalez-Crussi F,Hull MT,Grosfeld JL.Idiopathic pulmonary hemosiderosis:evidence of capillary basement membrane abnormality[J].Am Rev Respir Dis,1976,114(4):689-698.

19 Elliott ML,Kuhn C.Idiopathic pulmonary hemosiderosis.Ultrastructural abnormalities in the capillary walls[J].Am Rev Respir Dis,1970,102(6):895-904.

20 Blanco A,Solis P,Gomez S,et al.Sanchez VE.C1qbinding immune complexes and other immunological studies in children with pulmonary hemosiderosis[J].Allergol Immunopathol (Madr),1983,12(1):37-44.

21 Irwin RS,Cottrell TS,Hsu KC,et al.Thomas HM III.Idiopathic pulmonary hemosiderosis:an electron microscopic and immunofluorescent study[J].Chest,1974,65(1):41-45.

22 Donald KJ,Edwards RL,McEvoy JD.Alveolar capillary basement membrane lesions in Goodpasture9s syndrome and idiopathic pulmonary haemosiderosis[J].Am J Med,1975,59(5):642-649.

23 Le Clainche L,Le Bourgeois M,Fauroux B,et al.Long-term outcome of idiopathic pulmonary hemosiderosis in children[J].Medicine,2000,79(5):318-326.

24 Iijima N,Torii Y,Ito S,et al.A case of idiopathic pulmonary hemosiderosis recurrent after remission of fifteen years and associated with Sjögren′s syndrome[J].Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi,1988,26(11):1191-1194.

25 Lemley DE,Katz P.Rheumatoid-like arthritis presenting as idiopathic pulmonary hemosiderosis:a report and review of the literature[J].J Rheumatol,1986,13(5):954-957.

26 Cohen S.Idiopathic pulmonary hemosiderosis[J].Am J Med Sci,1999,317(1):67-74.

27 Heiner DC,Sears JW,Kniker WT.Multiple precipitins to cow milk in chronic respiratory disease:a syndrome including poor growth,gastrointestinal symptoms,evidence of allergy,iron deficiency anemia,and pulmonary hemosiderosis.[J].Am J Dis Child,1962,103(5):634-654.

28 Boat TF,Polmar SH,Whitman V,et al.Hyperreactivity to cow milk in young children with pulmonary hemosiderosis and cor pulmonale secondary to nasopharyngeal obstruction[J].J Pediatr,1975,87(1):23-29.

29 Torres MJ,Giron MD,Corzo JL,et al.Release of inflammatory mediators after cow′s milk intake in a newborn with idiopathic pulmonary hemosiderosis[J].J Allergy Clin Immunol,1996,98(6):1120-1123.

30 Kayser K,Plodziszewska M,Waitr E,et al.Diffuse pulmonary hemosiderosis after exposure to pesticides[J].Respiration,1998,65(3):214-218.

31 Centers for Disease Control and Prevention.Update:pulmonary hemorrhage/hemosiderosis among infants,Cleveland,Ohio,1993-1996[J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2000,49(9):180-184.

32 Chapman J A,Terr A I,Jacobs R L,et al.Toxic mold:phantom risk vs science[J].Annals of Allergy,Asthma & Immunology,2003,91(3):222-232.

33 Dearborn DG,Smith PG,Dahms BB,et al.Clinical profile of 30 infants with acute pulmonary hemorrhage in Cleveland[J].Pediatrics,2002,110(3):627-637.

34 Vesper SJ,Vesper MJ.Stachylysin may be a cause of hemorrhaging in humans exposed to Stachybotrys chartarum[J].Infect Immun,2002,70(4):2065-2069.

35 Vesper SJ,Dearborn DG,Yike I,et al.Evaluation of Strachybotrys chartarum in the house of an infant with pulmonary hemorrhage:quantitative assessment before,during and after remediation[J].J Urban Health,2000,77(1):68-85.

36 Fillet G,Beguin Y,Baldelli L.Model of reticuloendothelial iron metabolism in humans:abnormal behavior in idiopathic hemochromatosis and in inflammation[J].Blood,1989,74(2):844-851.

37 McGowan SE,Stone PJ,Snider GL,et al.Alveolar macrophage modulation of proteolysis by neutrophil elastase in extracellular matrix[J].Am Rev Respir Dis,1984,130(5):734-739.

38 Mateos F,Brock JH,Perez-Arellano JL.Iron metabolism in the lower respiratory tract[J].Thorax,1998,53(7):594-600.

39 Ghadially FN.Invited review.The technique and scope ofelectron-probe X-ray analysis in pathology[J].Pathology,1979,11(1):95-110.

40 Mateos F,Brock JH,Perez-Arellano JL.Iron metabolism in the lower respiratory tract[J].Thorax,1998,53(7):594-600.

41 Egan JJ,Martin N,Hasleton PS,et al.Pulmonary interstitial fibrosis and haemosiderin-laden macrophages:late following heart transplantation[J].Respir Med,1996,90(9):547-551.

42 Baz MA,Ghio AJ,Roggli VL,et al.Iron accumulation in lung allografts after transplantation[J].Chest,1997,112(2):435-439.

43 Ioachimescu O.Idiopathic pulmonary hemosiderosis in adults[J].Pneumologia,2002,52(1):38-43.

44 Danel C,Israel-Biet D,Costabel U,et al.The clinical role of BAL in pulmonary haemorrhages[J].Eur Respir J,1990,3(8):951-959.

45 Grebski E,Hess T,Hold G,et al.Diagnostic value of hemosiderin-containing macrophages in bronchoalveolar lavage[J].Chest,1992,102(6):1794-1799.

46 Perez-Arellano JL,Losa Garcia JE,Garcia Macias MC,et al.Hemosiderin-laden macrophages in bronchoalveolar lavage fluid[J].Acta Cytol,1991,36(1):26-30.

47 Ewan PW,Jones HA,Rhodes CG,et al.Detection of intrapulmonary hemorrhage with carbon monoxide uptake.Application in goodpasture′s syndrome[J].N Engl J Med,1976,295(25):1391-1396.

48 耿丽，特发性肺含铁血黄素沉着症临床诊断与影像学分析[J].中国中西医结合影像学杂志,2011，9(1)：57-59.

49 Primack SL,Miller RR,Müller NL.Diffuse pulmonary hemmorrhage:clinical,pathologic,and imaging features[J].Am J Respir,1999,164(2):295-300.

50 Kiper N,Gocmen A,Ozcelik U,et al.Longterm clinical course of patients with idiopathic pulmonary hemosiderosis (1979-1994):prolonged survival with lowdose corticosteroid therapy[J].Pediatr Pulmonol,1999,27(3):180-184.

51 Saeed MM,Woo MS,MacLaughlin EF,et al.Prognosis in pediatric idiopathic pulmonary haemosiderosis[J].Chest,1999,116(3):721-725.

52 Elinder G.Budesonide inhalation to treat idiopathic pulmonary haemosiderosis[J].Lancet,1985,325(8435):981-982.

53 Tutor JD,Eid NS.Treatment of idiopathic pulmonary haemosiderosis with inhaled flunisolide[J].South Med J,1995,88(9):984-986.

54 麦贤弟,谢媛媛,黄花荣，等,糖皮质激素吸入治疗特发性肺含铁血黄素沉着症1例及随访报告[J].中国当代儿科杂志.2003,5(6):543-544.

55 Airaghi L,Ciceri L,Giannini S,et al.Idiopathic pulmonary hemosiderosis in an adult.Favourable response to azathioprine[J].Monaldi Arch Chest Dis,2001,56(3):211-213.

56 Wroblewski BM,Stefanovic CR,McDonough VM,et al.The challenges of idiopathic pulmonary hemosiderosis and lung transplantation[J].Crit Care Nurse,1997,17(3):39-44.

57 Calabrese F,Giacometti C,Rea F,et al.Recurrence of idiopathic hemosiderosis in a young adult patient after bilateral single-lung transplantation[J].Transplantation，2002，74(11):1643-1645.