系统性硬化症合并类风湿关节炎三例并文献复习

鲁芙爱，王 慧，王永福

重叠综合征(overlap syndrome，OS)指同一患者同时或先后出现两种或两种以上的结缔组织病(connective tissue diseases，CTD)。CTD主要包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)、多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PDM)和干燥综合征(sjögren syndrome，SS)。CTD中的任何两种或多种疾病都可能重叠，OS中最常见的为PDM合并SLE或SSc，而SSc合并RA者较为少见，且SSc合并其他CTD时可使患者临床症状加重，易导致肺脏、肾脏、心血管系统、消化系统及关节受累[1]。因此，早期明确SSc患者是否合并其他CTD对于治疗方案的选择及患者预后至关重要。我科近年收治了3例SSc合并RA患者，具有部分特征性临床共性，经检索文献发现此类型的OS报道较少。本文结合这3例患者的诊治经过并复习国内外文献，以提高临床医生对此类型OS的认识，为SSc合并RA的诊断及治疗提供参考。

1 病例简介

患者1，女，36岁，因“皮肤遇冷变色10年，皮肤紧硬5年”于2010年8月入住我院。患者10年前无诱因出现双手掌指关节(MCPJ)以远皮肤遇冷变色，呈变白-变紫-变红三相反应，未予重视；5年前出现双手掌指关节以远皮肤紧硬，不易捏起，指端点状溃疡，诊断为SSc，曾口服甲氨蝶呤片5 mg/周、来氟米特片10 mg/d，疗效可，后自行停药致病情复发。既往史无殊。入院查体：面具脸，鼻尖变尖，张口受限；双手掌指关节以远皮肤紧硬，不易捏起，局部皮温减低，双手指指垫变薄，双肺底可闻及爆裂音，双侧手近端指间关节(PIPJ)、掌指关节、腕关节有压痛，双手近端指间关节屈曲畸形。实验室检查：红细胞沉降率(ESR)46 mm/h(参考值<15 mm/h)，C反应蛋白(CRP)8.60 mg/L(参考值<8.00 mg/L)，免疫球蛋白A(IgA)4.28 g/L(参考值0.70～4.00 g/L)，免疫球蛋白G(IgG)12.10 g/L(参考值7.00～16.00 g/L)，免疫球蛋白M(IgM)1.42 g/L(参考值0.40～2.30 g/L)；抗核抗体(ANA)1∶100颗粒型；类风湿因子(RF)抗体：IgM-RF>588 U/ml(参考值0～15 U/ml)，IgA-RF>300 U/ml(参考值0～15 U/ml)，IgG-RF >300 U/ml(参考值0～15 U/ml)；抗核周因子(APF)阳性，抗角蛋白抗体(AKA)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体、抗RA33抗体均阴性。心脏彩超：肺动脉轻度高压〔肺动脉收缩压(PASP)=37 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕。肺CT检查提示双肺间质性改变。双手X线检查见部分关节间隙变窄，双手小指关节畸形，关节面邻近骨质密度减低，部分骨质可见囊状低密度影(见图1)。诊断为OS(SSc合并RA)、间质性肺病、肺动脉高压症。给予泼尼松片25 mg/d口服，环磷酰胺针0.4 g静脉滴注，1次/2周，依地酸钙钠针1.0 g静脉滴注，1次/d及对症治疗；经治疗后患者病情缓解，复查ESR 23 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好转出院，随诊。

图1 患者1双手X线检查结果

Figure1 Hand X-ray examination of the first patient

患者2，女，56岁，因“皮肤紧硬3年”于2009年7月入住我院。患者3年前无诱因出现皮肤紧硬，累及双手掌指关节以远皮肤及颜面，伴有双手近端指间关节以远皮肤遇冷变色，呈变白-变红两相反应，有疼痛，无肿胀及麻木。曾就诊于外院，诊断为SSc，予口服中药治疗效果不理想，为求系统诊治而入住我院。既往史：青霉素过敏。入院查体：面具脸，鼻尖变尖，张口受限；双手掌指关节以远皮肤紧硬，不易捏起，双肺可闻及爆裂音，双手挛缩畸形，双足第2跖趾骑跨畸形。实验室检查：ESR 36 mm/h，CRP<3.36 mg/L，IgA 1.99 g/L，IgG 16.30 g/L，IgM 2.27 g/L；ANA 1∶320核仁型，抗拓扑异构酶抗体(Scl-70抗体)阳性；RF抗体：IgM-RF 233 U/ml，IgA- RF<15 U/ml，IgG-RF<15 U/ml；抗CCP抗体阳性，APF、AKA、抗RA33抗体均阴性。心脏彩超：肺动脉轻度高压(PASP=42 mm Hg)。肺CT检查提示双肺下叶间质性改变。双手X线检查见双手末节指骨部分骨质缺失，周围软组织包绕，右手拇指近远节指骨及左手拇指近远节指骨、左手示指掌指关节间隙变窄，并见骨质破坏，左手拇指近远节指骨及示指掌指关节见关节半脱位，双腕关节骨质见多枚囊性透亮区，双手骨质密度均减低(见图2)。诊断为OS(SSc合并RA)、间质性肺病、肺动脉高压症。给予泼尼松片25 mg/d口服，环磷酰胺针0.4 g静脉滴注，1次/2周，依地酸钙钠针1.0 g静脉滴注，1次/d及对症治疗；经治疗后患者病情缓解，复查ESR 23 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好转出院，随诊。

图2 患者2双手X线检查结果

Figure2 Hand X-ray examination of the second patient

患者3，女，55岁，因“双手遇冷变色20年，皮肤紧硬18年，趾端坏疽3个月”于2010年4月入住我院。患者20年前无诱因出现双手近端指间关节以远皮肤遇冷变色，呈变白-变紫-变红三相反应，伴疼痛，未予重视；18年前上述症状加重，并出现双手掌指关节以远皮肤紧硬，不易捏起，当时就诊于外院诊断为“CTD”，予泼尼松片35 mg/d口服，之后逐渐减量至10 mg/d维持。2010年1月份患者左足第1、3跖趾末端出现破溃、坏死，伴疼痛，自行将泼尼松加量至早15 mg、晚10 mg口服，疗效不理想，为求进一步诊治而入住我院。既往史无殊。入院查体：面部轻度肿胀，张口受限，双肺底可闻及爆裂音，双手近端指间关节以远皮肤紧硬不易捏起，双手挛缩畸形，左足第1、3跖趾末端坏疽。实验室检查：ESR 23 mm/h，CRP 44.80 mg/L，IgA 2.33 g/L，IgG 6.61 g/L，IgM 1.44 g/L；ANA 1∶320着丝点型，可提取性核抗原(ENA)六项均正常；RF抗体：IgM-RF 84 U/ml，IgA- RF 86 U/ml，IgG-RF 60 U/ml；抗CCP抗体、APF、AKA、抗RA33抗体阳性。心脏彩超：肺动脉轻度高压(PASP=31 mm Hg)。肺CT检查提示双肺下叶间质性改变。双手X线检查见双手关节在位，关节间隙变窄，部分消失，关节面邻近骨质密度减低，部分骨质可见囊性低密度区(见图3)。诊断为OS(SSc合并RA)、间质性肺病、肺动脉高压症。给予泼尼松片50 mg/d口服，环磷酰胺针0.4 g静脉滴注，1次/2周，依地酸钙钠针1.0 g静脉滴注，1次/d及对症治疗；经治疗后患者病情缓解，复查ESR 11 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好转出院，随诊。

图3 患者3双手X线检查结果

Figure3 Hand X-ray examination of the third patient

2 讨论

SSc和RA均是与遗传和环境等因素有关的自身免疫性疾病，SSc与RA有共同的遗传基因亚型的表达[2]。RA以关节炎为主要表现，可导致不可逆的关节破坏和严重关节功能障碍。SSc虽以血管损害和胶原过度沉着为特征，但关节受累亦较为常见，且可以是SSc的首发症状[3]，患者可表现为关节痛、关节炎、腱鞘炎，后期可发展为关节挛缩[4]。关节痛是SSc关节受累的特征表现，手关节受累最先出现[5]。SSc出现关节受累的原因可能与皮肤软组织纤维化、滑膜炎或合并RA有关[5]。因此，对于出现关节受累症状或体征的SSc，需鉴别是SSc相关关节受累表现还是合并RA，这需要临床医生了解SSc和RA的临床、血清学及影像学等方面的特征，以做出正确的诊断。

本组3例患者均有雷诺现象、肢端皮肤紧硬、面具脸、鼻尖变尖、张口受限等体征，患者1和患者3有指(趾)端溃疡，患者1有双手指指垫变薄，因此，SSc诊断明确；3例患者病程中虽无典型的RA症状，但RA标记性抗体阳性并具有RA比较特征性的双手X线表现，因此，RA诊断明确，OS诊断成立。单纯SSc关节受累一般不出现RF抗体阳性，且双手X线常表现为指端骨质溶解和钙质沉着，很少发生关节间隙狭窄及骨质囊变或破坏。

欧洲数据库中登记的SSc患者中，合并RA的发生率为3.6%[1]，而我国缺乏此方面的统计数据。自身免疫性疾病以女性好发[6]，本组3例患者均为女性，因此，临床上若遇到女性SSc患者出现关节受累表现，应注意鉴别其是否合并RA，是否为OS。据文献报道，SSc合并其他CTD时更易出现脏器受累[1]，本组3例患者均伴有间质性肺病和肺动脉高压症，与文献报道相符。因此，早期明确SSc患者是否合并其他CTD并给予积极有效的治疗，对于防止严重和/或不可逆性并发症具有重要意义。对于SSc合并RA的患者，若能早诊断早治疗，可以阻止患者出现不可逆的关节破坏，有助于保证患者生活质量。

本组3例患者双手X线表现均符合RA改变，且患者1和患者3关节破坏程度较患者2严重，进一步分析3例患者的病历发现，患者1和患者3均有CRP水平升高，而患者2的CRP水平正常。Carrasco等[7]报道，高水平的CRP与关节破坏严重程度相关。因此，临床上对于CRP水平升高的SSc患者，一定要注意其是否有关节受累表现及是否合并RA，早期筛查RA相关项目，以免造成漏诊。

单纯SSc关节受累最常见的表现是肢端骨质溶解、钙质沉着和屈曲挛缩，关节间隙狭窄及骨质破坏少见[8]，而合并RA者则主要表现为骨质破坏、关节间隙狭窄甚至融合，几乎不会出现肢端骨质溶解。本组3例患者经双手X线检查发现，除肢端骨质溶解外，还可见关节间隙狭窄和骨质囊状侵蚀破坏，患者1和患者3还见到腕关节的融合，这些都是RA典型的关节受累表现。因此，X线检查有助于鉴别SSc合并RA与单纯SSc关节受累。但部分SSc患者早期即有明显的关节受累表现，而手部X线检查却为阴性，此时需进行手部MRI检查。虽然X线检查对骨的显像较为敏感，但对早期软骨及骨质破坏的检出率仅为MRI的10%～15%。研究表明，SSc相关的关节病，手部MRI主要表现为小血管炎(手指小血管壁毛糙、显影较淡或不显影)、周围组织炎症(包括腱鞘炎)[9]，而无骨髓水肿或骨侵蚀表现[10]；若合并RA，则早期手部MRI除了周围组织炎症表现外，还有滑膜炎、滑膜增生、骨髓水肿、软骨及骨质破坏表现[11]。Chitale等[10]报道，手部超声检查对OS的鉴别诊断亦有帮助，但敏感度和特异度较MRI差。

Zimmermann等[12]报道，ANA的核仁型(ATA)和着丝点型(ACA)是与SSc相关的典型的ANA核型，但SSc合并RA患者的ANA核型尚不确定。本组3例患者ANA均为阳性，其中患者1为斑点型，患者2为核仁型(ATA)，患者3为着丝点型(ACA)。因此，ANA核型能否作为诊断SSc合并RA的依据仍需进一步研究验证。Zimmermann等[12]还认为SSc合并RA患者可同时出现ACA和hnRNP-A2/RA33抗体的阳性。

SSc合并RA患者中约有50%会出现RF抗体阳性，且RF抗体滴度与SSc合并RA的诊断无关[13]；SSc患者抗CCP抗体阳性率约为9.1%[14]，且其滴度水平在SSc合并RA患者中较单纯SSc关节受累患者明显升高，而几乎所有存在高滴度抗CCP抗体的SSc合并RA患者均合并间质性肺病[15]。因此，RF抗体和抗CCP抗体可作为鉴别SSc合并RA与单纯SSc关节受累的可靠指标[5]。本组3例患者RF抗体全部或部分阳性且均合并间质性肺病，患者2和患者3抗CCP抗体均为阳性。对于SSc合并RA，除了RF抗体和抗CCP抗体，其他与RA相关的自身抗体亦可帮助诊断RA[5]，APF、AKA及hnRNP-A2/RA33抗体都是诊断RA的标记性抗体[7]。本组患者1和患者3的APF阳性，患者3的AKA及hnRNP-A2/RA33抗体阳性。但目前国内外关于APF、AKA对SSc合并RA的诊断价值研究报道较少。Zimmermann等[12]报道，单纯SSc关节受累患者hnRNP-A2/RA33抗体也可出现阳性，但其阳性率要远低于RA或SSc合并RA患者。

治疗方面，目前尚无新的SSc合并RA治疗方案，其治疗主要依据RA治疗方案，甲氨蝶呤、来氟米特及环孢素均可选择应用[4]。对于合并间质性肺病患者，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗是有效的[16]，且临床建议免疫抑制剂首选环磷酰胺。此外，生物制剂TNF-α拮抗剂亦可作为SSc合并RA及单纯SSc的治疗方案[4]；Elhai等[17]报道，用于治疗RA的托珠单抗注射液或阿巴他塞注射液治疗SSc合并RA或SSc合并多关节炎患者也是安全和有效的。本组3例患者均给予糖皮质激素联合环磷酰胺治疗，效果良好，有利于降低患者ESR、CRP等，及时控制了病情进展。

综上所述，OS中SSc合并RA较为少见，临床医生对其关注较少，本文通过分析3例SSc合并RA患者的诊治经过并复习文献，希望借以提高临床医生对该病的重视，加深了解。临床上对于无典型关节症状的SSc患者，要积极筛查RF抗体、抗CCP抗体等免疫学指标，而对于有关节症状的SSc患者，除血清免疫学检查外，还要进行双手及腕关节的影像学检查，必要时行MRI检查，以早期诊断早期治疗，避免严重和/或不可逆性并发症的发生。

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