维生素D与结缔组织病关系的研究进展

闫慧明，安 燕，张 雪

维生素D是一种脂溶性维生素，主要包括维生素D 2和维生素D3，其中以维生素D3的生物效应最强。维生素D3又称胆钙化醇，多通过食物获取，部分由分布于皮肤的7-脱氢胆固醇经中波紫外线照射异构而成，但不具有生物活性。当维生素D3经过羟化形成25-(OH)D3，后与α-球蛋白结合，被25-(OH)D3-1α-羟化酶羟化后形成1，25-二羟维生素D3〔1，25-(OH)2D3〕时才具有生物学活性，又称活性维生素D、阿发骨化醇或骨化三醇。1，25-(OH)2D3大多通过自分泌或旁分泌由细胞核受体(nVDR)和细胞膜受体(mVDR)介导，与细胞内的维生素D受体(VDR)结合，发挥生物学作用。除肾脏以外其他部位的组织细胞也可合成少量1,25-(OH)2D3。

1，25-(OH)2D3在肠道、肾脏和骨骼中参与钙磷代谢的调节。近年来随着医学研究的深入进展，在上述器官组织之外的多种组织中也发现了VDR的存在。尤其在免疫组织、器官及系统中发现VDR，提示维生素D可能具有免疫调节功能，参与机体免疫功能的调节，发挥多种生物学功能[1-2]。本文就1，25-(OH)2D3与自身免疫性疾病关系的研究进展做一综述。

1 1,25-(OH)2D3与类风湿关节炎(RA)

RA是以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久或反复发作可导致关节受损，甚至造成重要器官的功能损害。研究证实，PI3K/Akt / mTOR通路在调节适应和先天免疫细胞功能中发挥重要的作用,是破骨细胞分化和存活的关键[3]。抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，是否可以预防类风湿关节炎的骨质破坏呢？实验证据表明，1,25-(OH)2D3可调节mTOR途径，mTOR抑制剂和1,25-(OH)2D3的联合应用能有效抑制慢性炎症性疾病的病情，抑制类风湿关节炎破骨细胞的分化和功能，防止发生骨破坏[3]。

Patel等[4]和 Craig等[5]对早期RA患者进行了相关性研究，认为1,25-(OH)2D3可以改善疾病的活动性和预后，研究证实RA患者普遍存在血清1,25-(OH)2D3缺乏现象，且血清1,25-(OH)2D3水平与疾病活动度评分(DAS28评分)、关节压痛数、关节肿胀数、疼痛评分(VAS)以及健康评估问卷(HAQ)评分呈负相关；在给患者补充1,25-(OH)2D3后发现，每增加10 ng/ml的1,25-(OH)2D3，DAS28评分和CRP分别下降30%和25%。Higgins等[6]分析了DAS28评分与血清1,25-(OH)2D3的关系，结果显示血清1,25-(OH)2D3水平和VAS呈负相关(P=0.013)。高DAS28评分见于血清1,25-(OH)2D3缺乏的患者，较低水平1,25-(OH)2D3患者VAS评分较高。也有研究认为血清1,25-(OH)2D3水平降低是疾病预后不良的一个重要因素，所以提倡在RA发病早期加用1,25-(OH)2D3治疗[7]。

2 1,25-(OH)2D3与系统性红斑狼疮(SLE)

Chaiamnuay等[10]研究认为，1,25-(OH)2D3缺乏在SLE患者中常见，超过一半的SLE患者服用1,25-(OH)2D3；并且血清肌酐水平与1,25-(OH)2D3水平呈负相关，认为SLE患者可能需要更高剂量的1,25-(OH)2D3补充剂。Petri等[11]在研究SLE患者血清1,25-(OH)2D3水平与疾病活动的相关性时发现1,25-(OH)2D3剂量增加20 mg/ml时SLE患者平均尿蛋白肌酐比值下降2%〔95%CI(-0.03，0.01)，P=0.009〕。Attar等[12]报道1,25-(OH)2D3缺乏在SLE患者中常见，与疾病活动性相关，血清1,25-(OH)2D3与抗dsDNA水平、血清补体C3和C4水平呈负相关。

另外，Carvalho 等[13]发现，4%的SLE患者血清中可检测出抗1,25-(OH)2D3的抗体，该抗体可将1,25-(OH)2D3清除，从而造成SLE患者体内1,25-(OH)2D3缺乏；共267例SLE患者分别接受口服维生素D32 000 U/d或安慰剂12个月，通过评估炎性细胞因子、凝血标志物变化和测量疾病活动性SLE疾病活动指数(SLEDAI)来评估治疗前及治疗后12个月的变化。结果显示，与1,25-(OH)2D3基线水平为19.8 mμg/ml的患者相比，较低的1,25-(OH)2D3水平与SLE疾病活动显著相关。在12个月的治疗中，炎症因子和凝血标志物在治疗组与安慰剂组中有显著差异。另有研究显示，补充1,25-(OH)2D3使SLE患者1,25-(OH)2D3水平增加可减轻炎症、减少凝血标志物、改善病情[14]。

1,25-(OH)2D3缺乏作为一个潜在的因素，可触发自身免疫性疾病。为评估血清1,25-(OH)2D3与疾病活动性的关系，有学者把埃及SLE患者血清1,25-(OH)2D3水平低于30 μg/L和10 μg/L分别定义为1,25-(OH)2D3不足和缺乏，结果显示：血清1,25-(OH)2D3明显低的患者与对照组〔(26.33±12.05)μg/L和(42.66±9.20)μg/L，P<0.0001〕比较，分别有13.3%和60.0%的不足和缺乏者；且血清1,25-(OH)2D3水平与疾病的活动性(P=0.03)、光敏性(P=0.02)及光照(P=0.002)有关；SLEDAI积分〔OR=2.72，95%CI(1.42，5.18)，P=0.002〕，光敏性〔OR=3.6，95%CI(1.9，6.8)，P<0.01〕及光照〔OR=6.7，95%CI(2.9,8.8)，P<0.001〕可以预测SLE患者血清1,25-(OH)2D3的水平；血清低1,25-(OH)2D3水平的SLE患者，尽管充分暴露于阳光下，其血清1,25-(OH)2D3水平仍与疾病活动呈负相关[15]。Ben-Zvi等[16]对165例SLE患者中血清1,25-(OH)2D3的研究也发现，严重的1,25-(OH)2D3缺乏者其疾病活动程度更高。

3 1,25-(OH)2D3与白塞病(BD)

BD是一种全身性免疫系统疾病，可侵害人体多个器官，主要表现为反复口腔和会阴部溃疡、皮疹、下肢结节红斑、眼部虹膜炎、食管溃疡、小肠或结肠溃疡及关节肿痛等，不治疗则预后不良，严重者可危及生命。BD的发病与低血清1,25-(OH)2D3水平相关，血清1,25-(OH)2D3是BD患者T细胞调控的一个重要因子，可能发挥调节炎性递质的作用。在活动期BD，血清1,25-(OH)2D3与CRP和红细胞沉降率(ESR)相关。有研究显示，血清1,25-(OH)2D3与调节性T细胞的数量呈正相关(r=0.640，P=0.0024)。干扰素(IFN)-γ/IL-4与血清1,25-(OH)2D3呈负相关(r=-0.599，P=0.0053)[17]。内皮功能障碍是BD发病的病理原因，1,25-(OH)2D3能影响血管的内皮功能，而高水平的1,25-(OH)2D3具有保护血管内皮细胞的功能[18]。Khabbazi等[19]研究认为血清1,25-(OH)2D3水平与BD活动有关，活动期的BD血清1,25-(OH)2D3水平更低。

4 1,25-(OH)2D3与炎性肠病

有报道显示，1,25-(OH)2D3缺乏增加了患葡聚糖硫酸钠结肠炎的风险，低水平的1,25-(OH)2D3增加了克罗恩病的严重程度[20]。Lörinczy等[21]认为血清1,25-(OH)2D3水平与临床活动指标〔partial Mayo评分(r=-0.143)、克罗恩病活动指数(r=-0.253)〕、炎性指标〔CRP(r=0.008)、ESR(r=0.012)〕相关。Hassan等[22]研究认为1,25-(OH)2D3缺乏是导致自身免疫性疾病的重要因素之一，几乎95%的炎性肠病患者存在维生素D不足或缺乏。由此可见，1,25-(OH)2D3在炎性肠病中有重要作用，值得临床重视。

5 展望

1,25-(OH)2D3对机体免疫系统功能紊乱具有广泛的作用。绝大多数与免疫系统功能有关的细胞都含有VDR。1,25-(OH)2D3与自身免疫性疾病相关性的深入研究将为从基因水平认识自身免疫性疾病的发病机制提供重要的线索，并且可能为自身免疫性疾病的预防、治疗、评价预后提供新的途径[23]。1,25-(OH)2D3作为一种新发现的免疫调节剂，既能达到预防疾病和治疗自身免疫性疾病的目的，又不会产生全身性免疫抑制作用，但其对机体免疫系统的作用需进一步验证。

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