清肺承气颗粒对“大肠腑实证”所致ALI/ARDS患者的治疗作用

杜 超 傅 强 崔乃强 翁 欣 余杨梓 闫丽娜 李 静 祁 蕾

（天津市南开医院，天津，300100）

清肺承气颗粒对“大肠腑实证”所致ALI/ARDS患者的治疗作用

杜 超 傅 强 崔乃强 翁 欣 余杨梓 闫丽娜 李 静 祁 蕾

（天津市南开医院，天津，300100）

目的：探讨清肺承气颗粒对“大肠腑实证”所致ALI/ARDS患者的治疗作用。方法：本研究采用了全国多中心随机双盲对照研究模式，制定“大肠腑实证”所致ALI/ARDS患者的纳入标准和排除，严格参照标准选取研究对象；将满足入组排除标准的患者通过中国中医科学院提供的中央随机系统将患者随机分为治疗组和对照组，分别给予清肺承气颗粒和安慰剂，观察两组患者的血常规、生化检查、尿常规、便常规、L/M比值、血气分析等，并记录两组患者死亡率、住院时间、住院费用等预后指标。结果：入组时，两组患者的年龄、性别分布以及病情严重程度（APACHE-II评分）无统计学意义。经清肺承气颗粒治疗后，治疗组患者氧和指数显著高于对照组，而对照组患者APACHE-II评分、死亡率、住院时间、住院费用等显著低于对照组。结论：清肺承气颗粒治疗大肠腑实证所致ALI/ARDS患者具有较好的临床疗效，不仅对今后的临床工作具有一定的指导作用，还为“肺与大肠相表里”理论提供了实证。

清肺承气颗粒；大肠腑实证；ALI/ARDS；治疗；预后

“肺与大肠相表里”是中医学中脏腑学说的重要基本理论之一。脏腑表里相关理论是中医脏象学说从整体功能状态把握和认识人体生命活动的理论。在临床中，严重急腹症与腹部大手术后均可出现大肠腑实证，可影响肺的宣发肃降功能，导致肺功能损害，甚至出现呼吸衰竭。在吴咸中院士的领导下，1995年崔乃强等[1]报告了重症急腹症和腹部大手术后出现的多脏器功能障碍综合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），采用通里攻下法治疗获得良好疗效；1998年赵卫川、崔乃强等[2]观察了肠内压与肠道内毒素转运的关系及中药大承气汤的影响，认识到了肠腔内压与肠道内毒素入血关系密切，通里攻下具有一定的治疗作用；1998年赵琪、崔乃强等[3]报告了通里攻下法对MODS状态下的炎性细胞因子水平、线粒体功能与蛋白合成的影响；2000年以来，崔乃强等[4]开始观察重症腹内感染所致器官衰竭时炎细胞信号转导和免疫失衡的某些规律，以及通里攻下法对其调整作用，取得了重大研究成果。孙元莹等[5]认为肠道是人体最大的细菌、内毒素的生产地和储存库。在创伤和感染等应激情况下，肠道的屏障功能受到损害，大量的细菌和内毒素经过门静脉和肠系膜进入体循环，形成肠源性内毒素经过门静脉和肠系膜进入体循环，形成肠源性内毒素血症和细菌移位，并激发细胞因子和其他炎性介质的连锁反应，诱发急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）。总之，遵循“肺与大肠相表里”理论，我们发现大肠腑实证可导致肺损害。同时，采用通里攻下法治疗此类患者，可获得良好的临床效果。但目前尚未发现采用通里攻下为主，结合清热化痰治疗对“大肠腑实证”所致急性肺损害（A-cute Lung Injury，ALI）/ARDS患者的治疗作用。为此我们以“大肠腑实证”导致了ALI/ARDS的患者为研究对象，采用清肺承气颗粒治疗，评估该方剂对此类患者的治疗作用。

1 对象和方法

1.1 病例选择及分组 本课题采用了全国多中心的随机双盲对照研究模式，分设4个临床观察分中心（天津市南开医院、天津医科大学静海医院、大连医科大学附属第一医院、江苏省无锡市第三人民医院），参照以下纳入排除标准纳入研究病例。

纳入标准：1）年龄≥18岁及≤70岁的成年患者；2）具有“大肠腑实证”合并ALI/ARDS患者，符合中医大肠腑实及喘证；3）患者的APACHEⅡ评分≥6分；4）征得患者或家属知情同意。

排除标准：1）孕妇或哺乳期妇女、儿童；2）晚期肿瘤垂危状态；3）患者处于濒死状态（估计在12 h内死亡）；4）已存在严重慢性脏器功能障碍；5）患者正在进行有可能干扰本研究的其他治疗研究；6）由于某些原因不能坚持本治疗方案。

注：大肠腑实证诊断标准（参照卫生部1993年《中药新药临床研究指导原则》[6]）：身热（体温37.4℃以上）或潮热，汗少或无汗或手足骤然汗出，不恶寒，口干，大便干结难行或热结旁流，腹胀满或腹痛拒按或绕脐痛，舌红苔黄而干或舌红焦黑起刺，脉沉实有力或沉数或滑数。其病机为阳明燥热与糟粕互结。

急性肺损伤诊断标准（参照1992年欧美联席会议推荐的诊断标准）：1）急性起病；2）低氧血症，PaO2/FiO2≤300 mmHg；3）胸片显示双肺浸润阴影；4）肺动脉嵌入压（PAWP）≤18mmHg，或临床除外心源性因素。

符合纳入标准，并不具备排除标准中所列情况的患者进行了入组观察。患者入组后根据中国中医科学院数据管理课题组制定的随机平台对患者进行随机分组。本实验得到了天津市南开医院医学伦理审查委员会的批准。

纳入患者的平均年龄为（50.82±10.44）岁，以中老年患者居多，其中男性128例，女性79例，男性显著多于女性患者。入组时平均APACHE-II评分（10.45 ±2.37）。具体见表1。

表1 入组患者的一般情况

1.2 治疗方案 对于原发病及其引发的脓毒症的抗生素使用、液体治疗、器官功能支持及外科手术等治疗方案参照欧洲危重病医学会（ESICM）、美国危重病医学会（SCCM）和国际感染论坛（ISF）等2004年公布的《重症脓毒症和脓毒症休克治疗指南》[7]。治疗组：以通里攻下为主，兼顾清热化痰，具体用药如下：大黄、枳实、厚朴、黄连、半夏、瓜蒌。对照组：采用性状相似的安慰剂治疗。给药方式：口服、胃管、灌肠；2次/d。

1.3 观察项目 所有患者于入选后第1、3、7、14天观察记录生命体征（体温、呼吸、心率、血压24 h内最高值）并于晨起8：00抽取外周血测定血常规、生化检查、尿常规、便常规、L/M比值、血气分析等指标。观察止点为完成观察天数，好转或死亡。

1.4 预后 统计所有患者APACHE-II评分、住院天数、住院费用并记录患者转归，计算病死率等终极指标。

1.5 统计学方法 应用SPSS 16.0统计软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，正态分布的计量资料两两比较采用配对t检验，计数数据采用率或构成比表示，组间比较使用卡方χ2检验，组内比较采用Wilcoxon检验，以P＜0.05为显著性差异标准。

2 结果

2.1 一般情况 本研究中纳入“大肠腑实证”所致ALI/ARDS患者207例，其中治疗组103例，对照组104例。治疗组的平均年龄为（50.32±9.94）岁，对照组平均年龄为（51.31±10.94）岁。入组时治疗组APACHE-II评分为1（0.71±2.40），对照组为（10.19 ±2.33），经组间比较两组患者年龄及APACHE-II评分无统计学意义（P＞0.05）。两组患者男女比例亦无统计学意义。两组患者的一般情况见表2、图1与图2。

表2 两组患者的一般情况分析（±s）

表2 两组患者的一般情况分析（±s）

评分男女比例对照组组别例数年龄（岁）APACHEⅡ104 51.31±10.94 10.19±2.33 62/42治疗组103 50.32±9.94 10.71±2.40 66/37

图1 两组患者入组时的年龄比较

图2 两组患者入组时APACHE-II评分比较

2.2 两组患者的APACHE-II评分比较 入组时，两组患者APACHE-II评分无统计学意义。入组后，经治疗两组患者总体病情严重程度均呈下降趋势，但治疗组患者下降速度显著高于对照组。治疗组患者从第3天开始，APACHE-II评分显著低于对照组。详见表3和图3。

表3 两组患者APACHE-II评分的比较（±s）

表3 两组患者APACHE-II评分的比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05，与对照组比较，**P＜0.01。

分组例数第1天第3天第7天第14天对照组104 13.95±7.06 13.23±6.55 11.23±7.62 8.16±7.08治疗组103 13.70±9.25 9.97±6.26*6.70±5.74**4.09±6.17**

图3 两组患者APACHE-II评分的比较

2.3 两组患者的肺功能差异 在肺功能方面，本课题以血气分析指标进行研究。通过动脉血氧分压与吸氧浓度的比值（氧合指数）综合判断大肠腑实证患者肺功能的受累情况，而且该指标也是诊断ALI/ARDS的关键指标，通过分析我们发现，两组患者入组时氧合指数无统计学意义，同时随时间进展，两组患者氧合指数均有恢复趋势，但对照组患者氧合指数的恢复速度远低于治疗组，致使对照组患者第3天与第7天的氧合指数显著低于治疗组。具体见表4与图4。

表4 两组患者氧合指数的变化（±s）

表4 两组患者氧合指数的变化（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05，与对照组比较，**P＜0.01。

分组例数第1天第3天第7天对照组104 220.00±52.39 236.94±77.69246.06±82.75治疗组103 213.22±50.19 279.94±91.78*312.00±102.57**

图4 两组患者不同时间点氧合指数的变化

2.4 两组患者的预后比较 患者入组后采用随机双盲法进行研究，统计结果表明，治疗组患者病死率为5.87%，而对照组为12.5%，治疗组显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。此外，治疗组患者的住院天数和住院费用也显著低于对照组（P＜0.05）。具体见表5与图5、图6。

表5 两组患者的预后分析

图5 治疗组的病死率

图6 对照组的死亡率

3 讨论

3.1 “肺与大肠相表里”由肠及肺的理论基础 肺与大肠的相互关系，不仅通过经脉的络属得以体现，同时在生理、病理上形成了一种密不可分的依赖关系，而且在长期的临床实践中得到充分证实。目前研究主要集中于肺与大肠的同源性，活性物质的特异性，调控机制如何发挥作用等方面。此外部分研究还阐明了通过通里攻下治疗肺部疾病，进一步证实了肺与大肠的表里相关关系[8]。在“肺与大肠相表里”的现代研究中，部分专家认为将肺对应于现代解剖之肺，大肠对应于整个肠道，“肺与大肠相表里”实为“肺与肠道相表里”是不准确的。应该着眼于中医学的整体观念，重视脏腑的生理和病理方面，并以此为切入点进行研究，否则将有悖于中医学的基本理念[9]。

早在上世纪50年代，人们开始认识到肠内毒素进入体内，当肝解毒功能降低时，可能是脓毒症不可逆性休克的重要发病机制之一。直至上世纪80年代，开始重新审视休克中的肠细菌移位，当时研究焦点主要集中在门静脉，多数学者认为这应该是肠内毒素及细菌的主要运输途径。1991年，Moore等[10]的研究发现在严重创伤、感染的MOF患者门静脉血中并未检出细菌或内毒素，据此对这一假说提出了疑问。1998年，Magotti等[11]使用休克大鼠复苏后的肠淋巴液和门静脉血清培养人脐静脉内皮细胞（HUVECs），结果证实肠淋巴液对内皮细胞有毒性作用，相反门静脉血清则未出现此类作用。由此可见，淋巴可能是肠细菌及内毒素的潜在运输途径，从而引发了人们对肠系膜淋巴循环特点的关注。近年来的研究结果也表明肠淋巴作为一种物质的转移途径可能参与了疾病的发生与发展。Deitch等[12]在失血性休克大鼠的肠淋巴液中发现了对肺泡上皮细胞具有毒性作用的是分子量大于100 kD的体液物质，证明了肠淋巴液对肺泡上皮细胞具有显著的毒性作用。Charles等[13]人提出肠淋巴液在创伤的早期，可能具有快速转运各种炎性介质与细胞毒性物质的作用。由此肠淋巴途径假说产生：肠道是全身感染或MODS的重要根源，在机体遭受到创伤打击时，肠道首先表现的是激发炎症介质和细胞因子的级联反应，即肠道和肠道相关淋巴组织产生细胞因子和其他炎性介质，同时体现为肠屏障的损伤，然后它的进一步传播过程可能并非主要通过传统概念上的门脉系统，而是通过肠淋巴途径，即炎症介质或细菌毒素通过肠道淋巴系统进入肠系膜淋巴管，汇集到乳糜管再经胸导管进入体循环，引起肺损伤和MODS。

3.2 “肺与大肠相表里”由肠及肺的古代理论研究通过古文献研究中发现，肺与大肠通过经脉联系，构成脏腑阴阳表里两经的络属关系，一阴一阳表里相对，其相互关系可用如下特点概括：第一，肺主宣发是大肠得以濡润的基础，使大肠不致燥气太过而便秘，犹如“河道不枯，舟能行之”，大便自然畅通无阻，顺利导下。第二，肺主肃降是大肠传道功能的动力，魄门为肺气下通之门户，故可为“肺上窍开于鼻，下施于魄门”。第三，肺主通调，是大肠主燥气之条件，即肺通过促进水液代谢和维持水液平衡之作用，使大肠水分不致过多，以保证大肠的“燥化”功能。第四，发生病变时，肺与大肠可互传，即脏病及腑，腑病亦可及脏。

《黄帝内经·灵枢》云：“肺合大肠，大肠者，传导之腑”，率先提出肺与大肠的表里关系，以及大肠腑的功能[14]。《素问·咳论》曰：“肺咳不已，则大肠受之。大肠咳状，咳而遗矢”，表明了肺与大肠不仅在生理方面密切相关，而且在病理上也存在相互影响和传变关系，肺病日久可以影响大肠的功能[8]。《灵枢·四时气》：“腹中常鸣，气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠”，首先指出大肠病变可上累及于肺，出现喘不能久立的症状[14]。在经络循行方面，《灵枢·经脉篇》：“手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，上膈属肺”“大肠手阳明之脉，……络肺，下膈属大肠”，从经脉循行方面说明了肺与大肠的密切络属关系，手太阴肺经属肺络大肠，手阳明大肠经属大肠络肺，一脏一腑，一阴一阳，有经脉互相络属构成表里关系，主要表现在生理上互相配合，即肺气肃降正常，有助于大肠的传导，大肠传导功能正常，有助于肺气肃降顺畅而呼吸匀调[9]。《黄帝内经灵枢集注·卷五》：“大肠为肺之腑而主大便，邪痹于大肠，故上则为气喘争。故大肠之病，亦能上逆而反遗于肺。”若大肠实热便秘，腑气不通，可影响肺气肃降而咳喘胸满[17]。

总之无论是现代研究，抑或是中医古文献研究均可证实“肺与大肠相表里”是十分客观的。在本研究中，我们以大肠腑实证所致肺损伤患者为研究对象，采用以通里攻下为主，肺肠同治的清肺承气颗粒治疗，可显著减轻此类患者的肺损害与病情严重程度，并可改善此类患者的预后。通过对比发现，本研究较为系统和具体，为进一步阐释“肺与大肠相表里”这一中医理论打下了基础。

4 结论

“肺与大肠相表里”是中医学一个古老和关键的理论，在临床实践中不断指导着中医师的临床诊疗工作，还为中医理论的不断发展发挥了重要作用。在我们的研究中，我们发现清肺承气颗粒治疗大肠腑实证所致急性肺损伤患者，可显著提高患者的氧和指数，减轻患者的病情严重程度，降低患者的病死率，缩短患者的住院时间，降低患者的住院费用。为今后此类患者的进一步治疗具有一定的指导作用。

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（2014-03-11收稿 责任编辑：洪志强）

Effect of Qingfeichengqi Granules on Bowel Repletion Induced ALI/ARDS

Du Chao，Fu Qiang，CuiNaiqiang，Wen Xin，Yu Yangzi，Yan Lina，Li Jing，Qi Lei
（Nankai Hospital of Tianjin，Tianjin 300100，China）

Objective：To explore effect of Qingfeichengqigranules on bowel repletion induced ALI/ARD.Methods：A random，double blinded andmulti-center control studywas conducted with strict recruitment criteria.Patientswere randomly divided into treatmentgroup and control group，respectively given Qingfeichengqi granules and placebo.The indicators including blood routine examination，biochemical test，routine urine test，stool test，L/M ratio，blood gas analysiswere observed，and prognosis index such asmortality，hospitalization time and expenseswere recorded.Results：The baselinesofpatients before treatment in terms of age，sex distribution，and APACHE-IIscore were not significantly different between the two groups.After the treatment，the oxygen index of patients in treatment group was significantly higher than that of the control group.The APACHE-II score，prognosis index such asmortality，hospitalization time and expenses weremuch lower in the treatment group.Conclusion：Qingfeichegnqi granules has satisfactory therapeutic effect in treating bowel repletion induced ALI/ARDS，which not only plays an instructive part for future clinical practice，but also provides evidence to support the theory of“exterior-interior relation of lung and large intestine”.

Qingfeichengqigranules；Bowel repletion；ALI/ARDS；Treatment；Prognosis

R221；R256.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.002

国家973计划““肺与大肠相表里”脏腑相关理论的应用基础研究第三分课题基于大肠腑实证肠黏膜屏障损伤与肺ALI/ARDS发生相关性的肺与大肠相表里相关研究”（编号：2009CB522703）

傅强，天津市河北区中山路1号，天津市第四中心医院，E-mail：fq＠medmail.com.cn